Atovaquone and Proguanil Hydrochloride

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Atovaquone and Proguanil Tabletas de Clorhidrato de

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DESCRIPCIÓN

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Atovaquone and proguanil hydrochloride es una combinación a dosis fija de los agentes antimaláricos atovaquone and proguanil clorhidrato. El nombre químico de la atovacuona es trans-2-[4-(4-clorofenil)ciclohexil]-3-hidroxi-1,4-naphthalenedione. Atovacuona es de color amarillo sólido cristalino que es prácticamente insoluble en agua. Tiene un peso molecular de 366.84 y la fórmula molecular C22H19ClO3. El compuesto tiene la siguiente fórmula estructural:


El nombre químico de hidrocloruro de proguanil USP es de 1-(4-clorofenil)-5-isopropil-biguanida clorhidrato. Hidrocloruro de Proguanil USP es un sólido cristalino blanco que es escasamente soluble en agua. Tiene un peso molecular de 290.22 y la fórmula molecular C11H16ClN5•HCl. El compuesto tiene la siguiente fórmula estructural:

Atovaquone and proguanil clorhidrato comprimidos son para administración oral. Cada atovaquone and proguanil hydrochloride comprimido contiene 250 mg de atovacuona y 100 mg de hidrocloruro de proguanil de la USP. Los ingredientes inactivos de la tableta son coloidales de dióxido de silicio, óxido férrico rojo, hipromelosa 2910, bajo sustituido hidroxipropil celulosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, poloxámero 188, povidona K30, polietilenglicol 400, polietilenglicol 8000, glicolato sódico de almidón, dióxido de titanio.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Microbiología:

Mecanismo de Acción:

Los constituyentes de atovaquone and proguanil clorhidrato de interferir con 2 vías diferentes implicados en la biosíntesis de pirimidinas necesarios para la replicación de ácido nucleico. Atovacuona es un inhibidor selectivo de parásito de transporte de electrones mitocondrial. Hidrocloruro de Proguanil principalmente ejerce su efecto por medio de la metabolito cicloguanil, un inhibidor de la dihidrofolato reductasa. La inhibición de la dihidrofolato reductasa en el parásito de la malaria interrumpe deoxythymidylate síntesis.

Actividad In Vitro e In Vivo:

Atovacuona y cicloguanil (un metabolito activo de la proguanil) son activos contra la eritrocítica y exoerythrocytic etapas de Plasmodiumspp. Mayor eficacia de la combinación en comparación con atovacuona o hidrocloruro de proguanil solo se ha demostrado en estudios clínicos en tanto inmune y no inmune de los pacientes (ver ESTUDIOS CLÍNICOS).

Resistencia A Los Medicamentos:

Las cepas de P. falciparumcon la disminución de la susceptibilidad a la atovacuona o proguanil/cicloguanil solo puede ser seleccionado in vitro o in vivo. La combinación de atovaquone and proguanil clorhidrato puede no ser efectiva en el tratamiento de reemergentes y la malaria, que se desarrolla después de la terapia previa con la combinación.

Farmacocinética:

Absorción:

Atovacuona es altamente lipofílico compuesto con baja solubilidad en agua. La biodisponibilidad de atovacuona muestra una considerable variabilidad interindividual.

La grasa de la dieta se toma con atovacuona aumenta la tasa y grado de absorción, aumento de la AUC de 2 a 3 veces y la Cmax de 5 veces durante el ayuno. La biodisponibilidad absoluta de la formulación de atovacuona cuando se toma con alimentos es de 23%. Atovaquone and proguanil clorhidrato comprimidos deben tomarse con alimentos o con leche.

Hidrocloruro de Proguanil es ampliamente absorbido independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución:

Atovacuona es altamente proteína unida (>99%) en el rango de concentración de 1 a 90 mcg/mL. Una población de análisis farmacocinético demostrado que el volumen aparente de distribución de atovacuona (V/F) en pacientes adultos y pediátricos después de la administración oral es de aproximadamente 8.8 L/kg.

Proguanil es de 75% proteína unida. Una población de análisis farmacocinético demostrado que la aparente V/F de proguanil en pacientes adultos y pediátricos >15 años de edad con un peso de 31 a 110 kg varió a partir de 1.617 a 2,502 L. En pacientes pediátricos' ≤15 años de edad con un peso de 11 a 56 kg, el V/F de proguanil varió de 462 a 966 L.

En el plasma humano, la unión de atovaquone and proguanil no fue afectado por la presencia de los otros.

Metabolismo:

En un estudio donde 14C-etiquetados atovacuona fue administrado a voluntarios sanos, mayor que el 94% de la dosis se recupera en forma inalterada la atovacuona en las heces durante más de 21 días. Hubo poca o ninguna excreción de atovacuona en la orina (menos de 0.6%). Hay evidencia indirecta de que la atovacuona pueden someterse limitado metabolismo

Eliminación:

La vida media de eliminación de atovacuona es de aproximadamente 2 a 3 días en pacientes adultos.La vida media de eliminación de proguanil es de 12 a 21 horas, tanto en pacientes adultos y pacientes pediátricos, pero puede ser mayor en los individuos que son metabolizadores lentos.

Una población de análisis farmacocinético en pacientes adultos y pediátricos mostró que el aclaramiento aparente (CL/F) de ambos atovaquone and proguanil están relacionados con el peso corporal. Los valores de CL/F para ambas atovaquone and proguanil en sujetos con peso corporal ≥11 kg se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Aclaramiento aparente de Atovaquone and Proguanil en los Pacientes como una Función del Peso Corporal

*

SD = desviación estándar.
El Peso Del CuerpoAtovacuonaProguanil
NCL/F (L/h) Media ± SD* (rango)NCL/F (L/h) Media ± SD*(rango)
11-20 Kg1591.34 ± 0.63 (0.52-4.26)14629.5 ± 6.5 (10.3-48.3)
21-30 Kg1171.87 ± 0.81 (0.52-5.38)11340.0 ± 7.5 (15.9-62.7)
31-40 Kg952.76 ± 2.07 (0.97-12.5)9149.5 ± 8.30 (25.8-71.5)
> 40 Kg3686.61 ± 3.92 (1.32-20.3)28267.9 ± 19.9 (14.0 - 145)

La farmacocinética de atovaquone and proguanil en pacientes con peso corporal por debajo de 11 kg no han sido adecuadamente caracterizados.

Poblaciones Especiales:

Pediatría:

La farmacocinética de proguanil y cicloguanil son similares en pacientes adultos y pacientes pediátricos. Sin embargo, la vida media de eliminación de atovacuona es más corta en los pacientes pediátricos (de 1 a 2 días) que en los pacientes adultos (de 2 a 3 días). En los ensayos clínicos, a través del plasma por niveles de atovaquone and proguanil en pacientes pediátricos que pesan de 5 a 40 kg se encontraban dentro del rango observado en adultos después de la dosificación por peso corporal.

Geriatría:

In a single-dose study, the pharmacokinetics of atovaquone, proguanil, and cycloguanil were compared in 13 elderly subjects (age 65 to 79 years) to 13 younger subjects (age 30 to 45 years). In the elderly subjects, the extent of systemic exposure (AUC) of cycloguanil was increased (point estimate = 2.36, CI = 1.70, 3.28). Tmax was longer in elderly subjects (median 8 hours) compared with younger subjects (median 4 hours) and average elimination half-life was longer in elderly subjects (mean 14.9 hours) compared with younger subjects (mean 8.3 hours).

Insuficiencia Hepática:

En un estudio de dosis sencilla, la farmacocinética de la atovacuona, proguanil, y cicloguanil fueron comparados en 13 sujetos con insuficiencia hepática (9 leve, 4 moderada, como se indica por el Child-Pugh método) a 13 sujetos con función hepática normal. En sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada en comparación con sujetos sanos, no hubo diferencias marcadas (<50%) en la tasa o grado de exposición sistémica de atovacuona. Sin embargo, en sujetos con insuficiencia hepática moderada, la vida media de eliminación de atovacuona se incrementó (estimación de punto = 1.28, IC 90% = 1.00 a 1,63). Proguanil AUC, Cmax, y su t1/2 aumenta en pacientes con insuficiencia hepática leve cuando en comparación con sujetos sanos (Tabla 2). También, el proguanil de las AUC y su t1/2 aumenta en pacientes con insuficiencia hepática moderada cuando en comparación con sujetos sanos. Consistente con el aumento de proguanil AUC, hubo una marcada disminución en la exposición sistémica de cicloguanil (Cmax y AUC) y un aumento de su vida media de eliminación en pacientes con insuficiencia hepática leve cuando en comparación con voluntarios sanos (Tabla 2). No fueron pocos medibles cicloguanil concentraciones en los sujetos con insuficiencia hepática moderada (ver DOSIS Y vía de ADMINISTRACIÓN). La farmacocinética de la atovacuona, proguanil, y cicloguanil después de la administración de un tovaquone y hidrocloruro de proguanil no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Tabla 2. Las Estimaciones puntuales (IC 90%) para Proguanil y Cicloguanil Parámetros en pacientes Con Leve a Moderada insuficiencia Hepática en Comparación con Voluntarios Sanos
ND = no determinado debido a la falta de datos cuantificables.

*

Relación de medios geométrica.

Diferencia de medias.
ParámetroComparaciónProguanilCicloguanil
AUC (0-inf)*leve : saludable1.96 (1.51, 2.54)0.32 (0.22, 0.45)
La Cmax*leve : saludable1.41 (1.16, 1.71)0.35 (0.24, 0.50)
T 1/2leve : saludable1.21 (0.92, 1.60)0.86 (0.49, 1.48)
AUC (0-inf)*moderado : saludable1.64 (1.14, 2.34)ND
La Cmax*moderado : saludable0.97 (0.69, 1.36)ND
T 1/2moderado : saludable1.46 (1.05, 2.05)ND

Insuficiencia Renal:

En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 mL/min), el aclaramiento oral y/o AUC de datos para atovacuona, proguanil, y cicloguanil están dentro del rango de valores observados en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina >80 mL/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 mL/min), la media oral espacio para proguanil se redujo en aproximadamente un 35% en comparación con los pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina >80 mL/min) y la oral despacho de atovacuona fue comparable entre los pacientes con función renal normal y con insuficiencia renal leve. No existen datos sobre el uso de atovaquone and proguanil hydrochloride para la profilaxis a largo plazo (más de 2 meses) en los individuos con insuficiencia renal moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min), atovacuona la Cmax y el AUC se reduce, pero la eliminación de la vida media de proguanil y cicloguanil son prolongados, con los correspondientes aumentos en el AUC, lo que resulta en el potencial de acumulación del fármaco y de la toxicidad con dosis repetidas (ver CONTRAINDICACIONES).

Interacciones Con Otros Medicamentos:

No hay interacciones farmacocinéticas entre atovaquone and proguanil a la dosis recomendada.

El tratamiento concomitante con tetraciclinaha sido asociado con aproximadamente un 40% de reducción en las concentraciones plasmáticas de atovacuona.

El tratamiento concomitante con metoclopramidatambién se ha asociado con disminución de la biodisponibilidad de atovacuona.

La administración concomitante de rifampicinao rifabutinaes conocida para reducir la atovacuona los niveles de aproximadamente el 50% y 34%, respectivamente (ver PRECAUCIONES: Interacciones de la Droga). Los mecanismos de estas interacciones son desconocidos.

La administración concomitante de atovacuona (750 mg BID con los alimentos durante 14 días) e indinavir (800 mg TID sin comida durante 14 días) no produjo ningún cambio en el estado estacionario de las AUC y la Cmáx de indinavir, pero resultó en una disminución en la Ctrough de indinavir (disminución del 23% [IC del 90% a 8%, 35%]). Debe tenerse precaución cuando se prescriba atovacuona con indinavir debido a la disminución en los niveles mínimos de indinavir.

Atovacuona es altamente proteína unida (>99%), pero no desplaza a otros altamente a proteínas plasmáticas de fármacos in vitro, indicando interacciones medicamentosas significativas derivadas de los desplazamientos es raro (ver PRECAUCIONES: Interacciones de la Droga). Proguanil se metaboliza principalmente por CYP2C19. Posibles interacciones farmacocinéticas con otros sustratos o inhibidores de esta vía son desconocidos.

INDICACIONES Y USO

La prevención de la Malaria:

Atovaquone and proguanil clorhidrato comprimidos está indicado para la profilaxis de P. falciparumla malaria, incluso en áreas donde la resistencia a la cloroquina ha sido reportado (ver ESTUDIOS CLÍNICOS).

El tratamiento de la Malaria:

Atovaquone and proguanil clorhidrato comprimidos está indicado para el tratamiento de la aguda, no complicada P. falciparumla malaria. Atovaquone and proguanil hydrochloride tablets han demostrado ser eficaces en las regiones donde los medicamentos chloroquine, halofantrina, mefloquina, y amodiaquina puede tener inaceptables tasas de fracaso, presumiblemente debido a la resistencia a los medicamentos.

CONTRAINDICACIONES

Atovaquone and proguanil hydrochloride is contraindicated in individuals with known hypersensitivity to atovaquone or proguanil hydrochloride or any component of the formulation. Rare cases of anaphylaxis following treatment with atovaquone/proguanil have been reported.

Atovaquone and proguanil clorhidrato está contraindicado para la profilaxis de P. falciparumla malaria en los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min) (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Poblaciones Especiales: insuficiencia Renal).

PRECAUCIONES

General

Atovaquone and proguanil clorhidrato no ha sido evaluado para el tratamiento de la malaria cerebral u otras manifestaciones graves de malaria complicada, incluyendo hyperparasitemia, edema pulmonar o insuficiencia renal. Los pacientes con malaria grave no son candidatos para la terapia oral.

Elevación de las pruebas de función hepática y casos raros de hepatitis han sido reportados con el uso profiláctico de atovaquone and proguanil clorhidrato. Un solo caso de insuficiencia hepática que requieren de un trasplante de hígado también se ha reportado con el uso profiláctico.

La absorción de atovacuona puede ser reducida en pacientes con diarrea o vómitos. Si atovaquone and proguanil clorhidrato se utiliza en pacientes que son el vómito (véase DOSIS Y vía de ADMINISTRACIÓN), la parasitemia deben ser estrechamente monitorizados y el uso de un antiemético considerado. Vomito en hasta un 19% de los pacientes pediátricos dado dosis de tratamiento de atovaquone and proguanil clorhidrato. En los ensayos clínicos controlados de atovaquone and proguanil clorhidrato, el 15,3% de los adultos que fueron tratados con atovacuona/proguanil recibido un fármaco antiemético durante esa parte de la prueba, cuando recibieron la atovacuona/proguanil. De estos pacientes, el 98,3% fueron tratados con éxito. En pacientes con severa o persistente, diarrea o vómitos, la alternativa de tratamiento contra la malaria puede ser requerido.

El parásito se produjo una recaída comúnmente cuando el P. vivaxla malaria fue tratada con atovaquone and proguanil clorhidrato solo.

En el caso de reemergentes y P. falciparuminfecciones después del tratamiento con atovaquone and proguanil clorhidrato o el fracaso de la quimioprofilaxis con atovaquone and proguanil clorhidrato, los pacientes deben ser tratados con una sangre diferente schizonticide.

Información para los Pacientes

Los pacientes deben ser instruidos:

  • para tomar atovaquone and proguanil clorhidrato comprimidos a la misma hora cada día, con alimentos o con leche.
  • tomar una dosis repetida de atovaquone and proguanil clorhidrato si el vómito se produce dentro de 1 hora después de la dosificación.
  • para tomar la dosis tan pronto como sea posible si se olvida una dosis, y luego vuelva a su horario normal. Sin embargo, si se salta una dosis, el paciente no debe el doble de la dosis siguiente.
  • que raro los eventos adversos graves como la hepatitis, reacciones graves de la piel, neurológicas y hematológicas eventos han sido reportados cuando atovaquone and proguanil clorhidrato se utiliza para la profilaxis o el tratamiento de la malaria.
  • consultar a un profesional de la salud sobre formas alternativas de profilaxis si la profilaxis con atovaquone and proguanil clorhidrato prematuramente interrumpido por cualquier razón.
  • que ropa protectora, repelentes para insectos, y los mosquiteros son componentes importantes de la profilaxis de la malaria.
  • que ningún régimen quimioprofiláctico es 100% efectivo
  • que la malaria por p. falciparum conlleva un mayor riesgo de muerte y complicaciones graves en mujeres embarazadas que en la población general. Las mujeres embarazadas anticipando viajar a zonas palúdicas deben discutir los riesgos y beneficios de viaje con su médico (ver sección Embarazo).

Las Interacciones Medicamentosas

El tratamiento concomitante con tetraciclinaha sido asociado con aproximadamente un 40% de reducción en las concentraciones plasmáticas de atovacuona. La Parasitemia se debe controlar estrechamente a los pacientes que reciben la tetraciclina. Mientras que los antieméticos pueden ser indicado para los pacientes que reciben atovaquone and proguanil clorhidrato de metoclopramidapuede reducir la biodisponibilidad de atovacuona y debería ser usado solamente si otros antieméticos no están disponibles.

La administración concomitante de rifampicinao rifabutinaes conocida para reducir la atovacuona los niveles de aproximadamente el 50% y 34%, respectivamente. La administración concomitante de atovaquone and proguanil y el clorhidrato de rifampicina o rifabutina no es recomendable.

Proguanil puede potenciar el efecto anticoagulante de la warfarina y otros anticoagulantes basados en cumarin. El mecanismo de este potencial de interacción de drogas no ha sido establecida. Se recomienda precaución al iniciar o retirar la profilaxis de la malaria o el tratamiento con atovaquone and proguanil hydrochloride en pacientes en tratamiento continuo con cumarina-base de anticoagulantes. Cuando estos productos se administran concomitantemente, adecuado de las pruebas de coagulación deben ser estrechamente monitorizados.

Atovacuona es altamente proteína unida (>99%), pero no desplaza a otros altamente a proteínas plasmáticas de fármacos in vitro, indicando interacciones medicamentosas significativas derivadas de los desplazamientos es raro.

Las posibles interacciones entre proguanil o cicloguanil y otras drogas que son CYP2C19 sustratos o inhibidores son desconocidos.

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Atovacuona:

Los estudios de carcinogenicidad en ratas fueron negativosensayo de mutagenicidad, el Linfoma de Ratón de mutagénesis de ensayo, y los Cultivos de Linfocitos Humanos citogenético de ensayo. No hay evidencia de genotoxicidad se observó en el en vivoEnsayo de Micronúcleos de ratón.

Proguanil:

No hay evidencia de un efecto carcinogénico se observó en 24 meses de estudios llevados a cabo en ratones CD-1 (dosis de hasta 1.5 veces el promedio sistémica de la exposición en humanos basada en el AUC) y en la cepa Wistar de Hannover (en ratas con dosis de hasta 1,1 veces el promedio sistémica de la exposición humana).

Proguanil fue negativo, con o sin activación metabólica en el Ames Salmonellaensayo de mutagenicidad y el Linfoma de Ratón ensayo de mutagénesis. No hay evidencia de genotoxicidad se observó en el en vivoEnsayo de Micronúcleos de ratón.

Cicloguanil, el metabolito activo de la proguanil, también fue negativo en el test de Ames, pero fue positivo en el ensayo de Linfoma de Ratón y el ensayo de Micronúcleos de Ratón. Estos efectos positivos con cicloguanil, un inhibidor de la dihidrofolato reductasa, fueron significativamente reducido o suprimido la suplementación con ácido folínico.

A fertility study in Sprague-Dawley rats revealed no adverse effects at doses up to 16 mg/kg/day of proguanil hydrochloride (up to 0.2-times the average human exposure based on AUC comparisons.) Fertility studies of proguanil in animals at exposures similar to or greater than those observed in humans have not been conducted.

Genotoxicidad no se han realizado estudios con atovacuona en combinación con proguanil. Efectos de atovaquone and proguanil hydrochloride en reproductores masculino y femenino de rendimiento son desconocidos.

El embarazo

Categoría C. del embarazo del paludismo Falciparum conlleva un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad en mujeres embarazadas que en la población general. La muerte materna y fetal pérdida se conoce tanto las complicaciones de la malaria por p. falciparum en el embarazo. En las mujeres embarazadas que deben viajar a áreas endémicas de malaria, personal de protección contra las picaduras de mosquitos siempre debe ser empleado (ver Información para Pacientes) en adición a los antimaláricos.

Atovacuona no fue teratogénico y no causar toxicidad reproductiva en ratas y en el plasma materno concentraciones de 5 a 6,5 veces el estimado de la exposición humana durante el tratamiento de la malaria. Después de una sola dosis de la administración de 14C-etiquetados atovacuona a las mujeres embarazadas, las ratas, las concentraciones de radiofármaco en los fetos de rata fueron de 18% (la mitad de la gestación) y 60% (el final de la gestación) de concurrentes materna, las concentraciones plasmáticas. En conejos, la atovacuona causaron toxicidad materna a concentraciones plasmáticas de aproximadamente 0.6 a 1.3 veces la estimación de la exposición humana durante el tratamiento de la malaria. Se observaron efectos adversos fetales en conejos, incluyendo la disminución del cuerpo fetal longitudes y aumento de los principios de la reabsorción y después de la implantación de las pérdidas, se observaron sólo en presencia de toxicidad materna. Las concentraciones de atovacuona en los fetos de conejos fue en promedio de 30% de los concurrentes materna, las concentraciones plasmáticas.

Un pre - y post-natal de estudio en ratas Sprague-Dawley no revelaron efectos adversos a dosis de hasta 16 mg/kg/día de hidrocloruro de proguanil (hasta 0,2 veces el promedio de la exposición en humanos basada en el AUC de comparaciones.) Pre - y post-natal estudios de proguanil en animales a niveles de exposición similares o mayores que los observados en seres humanos no se han realizado.

La combinación de atovaquone and proguanil hydrochloride no fue teratogénico en ratas en las concentraciones plasmáticas de hasta 1.7 y 0.10 veces, respectivamente, la estimación de la exposición humana durante el tratamiento de la malaria. En conejos, la combinación de atovaquone and proguanil hydrochloride no fue teratogénico o embriotóxico a los fetos de conejos en las concentraciones plasmáticas hasta el 0,34 y 0,82 veces, respectivamente, la estimación de la exposición humana durante el tratamiento de la malaria.

Si bien no existen adecuados y bien controlados estudios de atovacuona y/o hidrocloruro de proguanil en las mujeres embarazadas, atovaquone and proguanil clorhidrato puede utilizarse si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. El proguanil componente de atovaquone and proguanil clorhidrato actúa mediante la inhibición de los parásitos de la dihidrofolato reductasa (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Microbiología: Mecanismo de Acción). Sin embargo, no existen datos clínicos que indican que la suplementación de ácido fólico disminuye la eficacia de los medicamentos, y para las mujeres en edad fértil que reciben suplementos de folato para prevenir defectos del tubo neural, tales suplementos puede ser continuado al tomar atovaquone and proguanil clorhidrato.

Las Madres Lactantes

No se sabe si la atovacuona se excreta en la leche humana. En un estudio con ratas, atovacuona concentraciones en la leche fueron de 30% de los concurrentes atovacuona concentraciones en el plasma materno.

Proguanil se excreta en la leche humana en pequeñas cantidades.

Debe tenerse precaución cuando se atovaquone and proguanil clorhidrato se administra a una madre lactante.

Uso Pediátrico

El tratamiento de la Malaria:

La eficacia y seguridad de atovaquone and proguanil hydrochloride para el tratamiento de la malaria ha sido establecida en estudios controlados que involucran a los pacientes pediátricos que pesan 5 kg o más (ver ESTUDIOS CLÍNICOS). La seguridad y eficacia no han sido establecidas en pacientes pediátricos que pesan menos de 5 kg.

Profilaxis de la Malaria:

La eficacia y seguridad de atovaquone and proguanil clorhidrato han sido establecidas para la profilaxis de la malaria en el control de estudios de la participación de los pacientes pediátricos que pesan de 11 kg o más (ver ESTUDIOS CLÍNICOS). La seguridad y eficacia no han sido establecidas en pacientes pediátricos que pesan menos de 11 kg.

Uso Geriátrico

Los estudios clínicos de atovaquone and proguanil de clorhidrato de no incluir un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la hepática, renal o cardíaca, la función, la mayor exposición sistémica a cicloguanil (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Poblaciones Especiales: Geriatría), y la mayor frecuencia de enfermedad concomitante u otro de la terapia de drogas.

REACCIONES ADVERSAS

Porque atovaquone and proguanil contiene clorhidrato de atovaquone and proguanil clorhidrato, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas asociadas con cada uno de los compuestos se puede esperar. La mayor dosis de tratamiento de atovaquone and proguanil clorhidrato eran menos tolerada que la menor dosis profiláctica.

Entre los adultos que recibieron atovaquone and proguanil hydrochloride para el tratamiento de la malaria, atribuible experiencias adversas que ocurrieron en ≥5% de los pacientes fueron dolor abdominal (17%), náuseas (12%), vómitos (12%), cefalea (10%), diarrea (8%), astenia (8%), anorexia (5%) y mareos (5%). El tratamiento fue interrumpido prematuramente debido a una experiencia adversa en 4 de 436 adultos tratados con atovaquone and proguanil clorhidrato.

Entre los pacientes pediátricos (con un peso de 11 a 40 kg), quien recibió atovaquone and proguanil hydrochloride para el tratamiento de la malaria, atribuible experiencias adversas que ocurrieron en ≥5% de los pacientes fueron vómitos (10%) y prurito (6%). El vómito se produjo en el 43 de 319 (13%) pacientes pediátricos que no han sintomático de la malaria, pero se les dio tratamiento a dosis de atovaquone and proguanil clorhidrato de 3 días en un ensayo clínico. El diseño de este ensayo clínico, se requiere que cualquier paciente que vomita ser retirado de la prueba. Entre los pacientes pediátricos con síntomas de malaria tratados con atovaquone and proguanil clorhidrato, el tratamiento fue interrumpido prematuramente debido a una experiencia adversa en 1 de 116 (0.9%).

En un estudio de 100 pacientes pediátricos (de 5 a <11 kg de peso corporal), quien recibió atovaquone and proguanil clorhidrato para el tratamiento de la no complicada por P. falciparummalaria, only diarrhea (6%) occurred in ≥5% of patients as an adverse experience attributable to atovaquone and proguanil hydrochloride. In 3 patients (3%), treatment was discontinued prematurely due to an adverse experience.

Alteraciones en pruebas de laboratorio reportados en los ensayos clínicos se limita a elevaciones de las transaminasas en pacientes con malaria que está siendo tratada con atovaquone and proguanil clorhidrato. La frecuencia de estas anomalías variado sustancialmente a través de los estudios de tratamiento y no se observaron en el estudio aleatorizado de partes de la profilaxis de las pruebas.

En un ensayo de fase III de tratamiento de la malaria en tailandia adultos, a principios de elevaciones de ALT y AST se observaron con más frecuencia en los pacientes tratados con atovaquone and proguanil clorhidrato comparación con los pacientes tratados con un control activo de la droga. Las tasas para los pacientes que habían normales de los niveles de referencia de estos parámetros de laboratorio clínico fueron: Día 7: ALT 26.7% 15,6%

En este y otros estudios en los que las elevaciones de transaminasas se produjo, se observó que persistir hasta 4 semanas después del tratamiento con atovaquone and proguanil hydrochloride para la malaria. Ninguno se asociaron con eventos clínicos adversos.

Entre los sujetos que recibieron atovaquone and proguanil hydrochloride para la profilaxis de la malaria en ensayos controlados con placebo, las experiencias adversas ocurrieron en proporciones similares de pacientes que reciben atovaquone and proguanil clorhidrato o placebo (Tabla 3). La más comúnmente reportado experiencias adversas posiblemente atribuibles a atovaquone and proguanil clorhidrato o placebo fueron dolor de cabeza y dolor abdominal. La profilaxis con atovaquone and proguanil clorhidrato fue interrumpido prematuramente debido a un tratamiento adversos relacionados con la experiencia en 3 de 381 adultos y 0 de 125 pacientes pediátricos.

Tabla 3. Las Experiencias adversas en Controlado con Placebo en los Ensayos Clínicos de Atovaquone and Proguanil hydrochloride para la Profilaxis de la Malaria

*

Los pacientes que recibieron la dosis recomendada de atovaquone and proguanil hydrochloride en placbo ensayos controlados.

Los pacientes que recibieron la dosis recomendada de atovaquone and proguanil hydrochloride en cualquier juicio.
 Porcentaje de Sujetos Con Experiencias Adversas (Porcentaje de Sujetos Con Experiencias Adversas Atribuibles a la Terapia)
Experiencia AdversaLos adultosLos niños y Adolescentes
Placebo n=206Atovaquone and Proguanil clorhidrato*n=206Atovaquone and Proguanil clorhidraton=381Placebo n=140Atovaquone and Proguanil clorhidrato de n=125
Dolor de cabeza27 (7)22 (3)17 (5)21 (14)19 (14)
La fiebre13 (1)5 (0)3 (0)11 (<1)6 (0)
Mialgia11 (0)12 (0)7 (0)0 (0)0 (0)
Dolor Abdominal10 (5)9 (4)6 (3)29 (29)33 (31)
Tos8 (<1)6 (<1)4 (1)9 (0)9 (0)
La diarrea8 (3)6 (2)4 (1)3 (1)2 (0)
Infección del tracto respiratorio superior7 (0)8 (0)5 (0)0 (0)<1 (0)
La dispepsia5 (4)3 (2)2 (1)0 (0)0 (0)
El dolor de espalda4 (0)8 (0)4 (0)0 (0)0 (0)
La Gastritis3 (2)3 (3)2 (2)0 (0)0 (0)
Vómitos2 (<1)1 (<1)<1 (<1)6 (6)7 (7)
Síndrome de gripe1 (0)2 (0)4 (0)6 (0)9 (0)
Cualquier experiencia adversa65 (32)54 (17)49 (17)62 (41)60 (42)

En un estudio controlado por placebo de la profilaxis de la malaria con atovaquone and proguanil clorhidrato involucrando a 330 pacientes pediátricos en un área endémica de malaria (ver ESTUDIOS CLÍNICOS), el perfil de seguridad de atovaquone and proguanil clorhidrato era consistente con que el descrito anteriormente. El tratamiento más común-eventos adversos emergentes con atovaquone and proguanil clorhidrato fueron dolor abdominal (13%), cefalea (13%) y tos (10%). Dolor Abdominal (13% vs 8%) y vómitos (5% vs 3%) fueron reportados más frecuentemente con el atovaquone and proguanil clorhidrato de que con el placebo, mientras que la fiebre (5% vs 12%) y diarrea (1% vs 5%) fueron más comunes con placebo. Ningún paciente se retiró del estudio debido a las consecuencias negativas de la experiencia con atovaquone and proguanil clorhidrato. Ninguna de laboratorio de rutina datos fueron obtenidos durante este estudio.

Entre los sujetos que recibieron atovaquone and proguanil hydrochloride para la profilaxis de la malaria en los ensayos clínicos con un comparador activo, las experiencias adversas ocurrieron en una similar o menor proporción de sujetos que reciben atovaquone and proguanil clorhidrato de un comparador activo (Tabla 4). La media de duración de la dosificación y de los plazos para que las experiencias adversas se resumen en la Tabla 4, fueron 28 días (Estudio 1) y 26 días (Estudio 2) para atovaquone and proguanil clorhidrato, de 53 días para la mefloquina, y 49 días de cloroquina más proguanil (reflejando las diferentes recomendado regímenes de dosificación). Menos neuropsiquiátricos adversos experiencias que se produjo en los sujetos que recibieron atovaquone and proguanil clorhidrato de mefloquina. Menos adversas gastrointestinales experiencias que se produjo en los pacientes que recibieron atovaquone and proguanil clorhidrato de cloroquina/proguanil. En comparación con el comparador de drogas, los sujetos que reciben atovaquone and proguanil clorhidrato tenían un menor número de experiencias adversas en general que fueron atribuidas a la terapia profiláctica (Tabla 4). La profilaxis con atovaquone and proguanil clorhidrato fue interrumpido prematuramente debido a un tratamiento adversos relacionados con la experiencia de 7 de 1,004 los viajeros.

Tabla 4. Las Experiencias adversas de los Ensayos Clínicos Controlados de Atovaquone and Proguanil hydrochloride para la Profilaxis de la Malaria
* Las experiencias adversas que comenzó mientras la recepción activa de la droga en estudio.
 Porcentaje de Sujetos Con Experiencias Adversas (Porcentaje de Sujetos Con Experiencias Adversas Atribuibles a la Terapia)
Estudio 1Estudio 2
Experiencia AdversaAtovaquone and Proguanil clorhidrato de n=493La mefloquina n=483Atovaquone and Proguanil clorhidrato de n=511La cloroquina Más Proguanil n=511
La diarrea38 (8)36 (7)34 (5)39 (7)
Náuseas14 (3)20 (8)11 (2)18 (7)
Dolor Abdominal17 (5)16 (5)14 (3)22 (6)
Dolor de cabeza12 (4)17 (7)12 (4)14 (4)
Sueños7 (7)16 (14)6 (4)7 (3)
El insomnio5 (3)16 (13)4 (2)5 (2)
La fiebre9 (<1)11 (1)8 (<1)8 (<1)
Mareos5 (2)14 (9)7 (3)8 (4)
Vómitos8 (1)10 (2)8 (0)14 (2)
Las úlceras orales9 (6)6 (4)5 (4)7 (5)
El prurito4 (2)5 (2)3 (1)2 (<1)
Dificultades visuales2 (2)5 (3)3 (2)3 (2)
La depresión<1 (<1)5 (4)<1 (<1)1 (<1)
La ansiedad1 (<1)5 (4)<1 (<1)1 (<1)
Cualquier experiencia adversa64 (30)69 (42)58 (22)66 (28)
Cualquier neuropsiquiátricos evento20 (14)37 (29)16 (10)20 (10)
Cualquier GI evento49 (16)50 (19)43 (12)54 (20)

En una tercera parte activa de un estudio controlado, atovaquone and proguanil clorhidrato (n = 110) en comparación con cloroquina/proguanil (n = 111) para la profilaxis de la malaria en el 221 no inmune de los pacientes pediátricos (ver ESTUDIOS CLÍNICOS). The mean duration of exposure was 23 days for atovaquone and proguanil hydrochloride, 46 days for chloroquine, and 43 days for proguanil, reflecting the different recommended dosage regimens for these products. Fewer patients treated with atovaquone and proguanil hydrochloride reported abdominal pain (2% vs. 7%) or nausea (<1% vs. 7%) than children who received chloroquine/proguanil. Oral ulceration (2% vs. 2%), vivid dreams (2% vs. <1%), and blurred vision (0% vs. 2%) occurred in similar proportions of patients receiving either atovaquone and proguanil hydrochloride or chloroquine/proguanil, respectively. Two patients discontinued prophylaxis with chloroquine/proguanil due to adverse events, while none of those receiving atovaquone and proguanil hydrochloride discontinued due to adverse events.

Post-Comercialización Efectos Secundarios:

Además de los eventos adversos reportados de los ensayos clínicos, los siguientes eventos han sido identificadas durante el mundial posterior a la aprobación del uso de atovaquone and proguanil clorhidrato. Porque son reportados voluntariamente de una población de tamaño desconocido, las estimaciones de la frecuencia no puede ser hecho. Estos eventos han sido elegidos para su inclusión debido a una combinación de su gravedad, la frecuencia de los informes o de las posibles causales de conexión a atovaquone and proguanil clorhidrato.

De la sangre y del sistema Linfático Trastornos del Sistema:La Neutropenia y rara vez anemia. Pancitopenia en pacientes con insuficiencia renal grave tratados con proguanil.

Trastornos Del Sistema Inmunológico:Reacciones alérgicas, incluyendo angioedema, urticaria, y casos raros de anafilaxia y la vasculitis.

Trastornos Del Sistema Nervioso:Casos raros de convulsiones y psicóticos eventos (tales como alucinaciones)

Trastornos Gastrointestinales:La estomatitis.

Trastornos Hepatobiliares:Elevación de las pruebas de función hepática y casos raros de hepatitis

De la piel y del Tejido Subcutáneo Trastornos:De fotosensibilidad, erupción cutánea, y son raros los casos de eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson.

SOBREDOSIS

No hay información sobre la sobredosis de atovaquone and proguanil clorhidrato sustancialmente mayor que la dosis recomendada para el tratamiento.

No se conoce antídoto para la atovacuona, y actualmente se desconoce si la atovacuona es dializable. La dosis letal media es mayor que la máxima dosis oral probado en ratones y ratas (1,825 mg/kg/día). Sobredosis hasta 31,500 mg de atovacuona han sido reportados. En uno de los pacientes que también se tomó un indeterminado dosis de la dapsona, la metahemoglobinemia se produjo. La erupción también ha sido reportado después de la sobredosis.

Sobredosis de hidrocloruro de proguanil tan grande como el de 1.500 mg han sido seguidos de una recuperación completa, y las dosis de 700 mg dos veces al día han sido adoptadas por más de 2 semanas sin toxicidad grave. Las experiencias adversas en ocasiones se asocia con proguanil clorhidrato dosis de 100 a 200 mg/día, tales como epigastria malestar y vómitos sería probable que ocurra con la sobredosis. También hay informes de reversible de la pérdida de pelo y descamación de la piel de las palmas y/o plantas de los pies, reversible, úlceras aftosas, hematológicas y efectos secundarios.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

La dosis diaria debe tomarse a la misma hora cada día, con alimentos o con leche. En el caso de vómitos dentro de 1 hora después de la dosis, repetir la dosis debe ser tomada.

La prevención de la Malaria:

Tratamiento profiláctico con atovaquone and proguanil clorhidrato debe ser iniciado 1 o 2 días antes de entrar a un área endémica de malaria y continúa diariamente durante la estancia y durante 7 días después del regreso.

Adultos:

Uno de atovaquone and proguanil clorhidrato tableta de adultos (fuerza = 250 mg de atovacuona/100 mg de hidrocloruro de proguanil) por día.

El tratamiento de la Malaria Aguda:

Adultos:

Cuatro Atovaquone and proguanil clorhidrato comprimidos (adulto fuerza

Los pacientes con insuficiencia Renal:

Atovaquone and proguanil clorhidrato tableta no debe ser utilizado para la profilaxis de la malaria en los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min). Atovaquone and proguanil clorhidrato tableta puede ser utilizado con precaución para el tratamiento de la malaria en los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min), sólo si los beneficios de un tratamiento de 3 días régimen superan a los riesgos potenciales asociados con el aumento de la exposición al fármaco (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Poblaciones Especiales: insuficiencia Renal). No son necesarios ajustes de la dosis en pacientes con leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 mL/min) y moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 mL/min), insuficiencia renal (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Poblaciones Especiales).

Pacientes con insuficiencia Hepática:

No son necesarios ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Poblaciones Especiales: insuficiencia Hepática).

CÓMO SE SUMINISTRA

Atovaquone and proguanil clorhidrato comprimidos, conteniendo 250 mg de atovacuona y 100 mg de hidrocloruro de proguanil, son de color castaño rosado de color marrón, circulares, biconvexos borde biselado, comprimidos recubiertos con película con '404' troquelado en una cara y " G " en relieve en el otro lado.

Atovaquone and proguanil clorhidrato comprimidos de 250 mg/100 mg

NDC 42254-150-16 botellas de 16

NDC 42254-150-24 botellas de 24

Almacenar a 25°C (77°F).

ANIMAL TOXICOLOGÍA

Proliferación Fibrovascular en la aurícula derecha, pielonefritis, hipocelularidad de la médula ósea, atrofia linfoide, y la gastritis/enteritis fueron observados en los perros tratados con hidrocloruro de proguanil durante 6 meses a una dosis de 12 mg/kg/día (aproximadamente 3,9 veces la cantidad diaria recomendada en humanos a la dosis para la profilaxis de la malaria en una base de mg/m2). La hiperplasia de los conductos biliares, la vesícula biliar atrofia de la mucosa, y la neumonía intersticial fueron observados en los perros tratados con hidrocloruro de proguanil durante 6 meses a una dosis de 4 mg/kg/día (aproximadamente 1.3 veces la cantidad diaria recomendada en humanos a la dosis para la profilaxis de la malaria en una base de mg/m2). La hiperplasia de la mucosa del ciego y del túbulo renal, basofilia se observaron en las ratas tratadas con hidrocloruro de proguanil durante 6 meses a una dosis de 20 mg/kg/día (aproximadamente 1,6 veces la cantidad diaria recomendada en humanos a la dosis para la profilaxis de la malaria en una base de mg/m2). Adversos del corazón, los pulmones, el hígado y la vesícula efectos observados en los perros y de los riñones a los efectos observados en ratas no han demostrado ser reversible.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Tratamiento Agudo de las Infecciones de Malaria:

En 3 ensayos clínicos de fase II, atovacuona solo, hidrocloruro de proguanil solo, y la combinación de atovaquone and proguanil clorhidrato fueron evaluados para el tratamiento agudo, y sin complicaciones de la malaria causada por P. falciparum. Entre los 156 pacientes evaluables, la curación parasitológica tasa fue de 59/89 (66%) con atovacuona solo, 1/17 (6%) con hidrocloruro de proguanil solo, y 50/50 (100%) con la combinación de atovaquone and proguanil clorhidrato.

Atovaquone and proguanil clorhidrato fue evaluado para el tratamiento de la aguda, no complicada de la malaria causada por P. falciparumin 8 phase III controlled clinical trials. Among 471 evaluable patients treated with the equivalent of 4 atovaquone and proguanil hydrochloride tablets once daily for 3 days, 464 had a sensitive response (elimination of parasitemia with no recurrent parasitemia during follow-up for 28 days) (see Table 5). Seven patients had a response of RI resistance (elimination of parasitemia but with recurrent parasitemia between 7 and 28 days after starting treatment). In these trials, the response to treatment with atovaquone and proguanil hydrochloride was similar to treatment with the comparator drug in 4 trials, and better than the response to treatment with the comparator drug in the other 4 trials.

La eficacia general en 521 pacientes evaluables fue de 98,7% (Tabla 5).

Tabla 5. Parasitológico de Respuesta en los Ensayos Clínicos de Atovaquone and Proguanil clorhidrato para el Tratamiento de la Malaria P. falciparum

*

Atovaquone and proguanil clorhidrato = 1.000 mg de atovacuona y 400 mg de hidrocloruro de proguanil (o equivalente basado en el peso corporal de los pacientes con peso ≤ 40 kg) una vez al día durante 3 días.

La eliminación de la parasitemia sin parasitemia recurrente durante el seguimiento durante 28 días.

Los pacientes hospitalizados sólo para la atención aguda. El seguimiento realizado en pacientes ambulatorios.

§

Estudio en pacientes pediátricos de 3 a 12 años de edad.
 Atovaquone and proguanil clorhidrato*Comparador
Sitio De EstudioPacientes evaluables (n)% Respuesta SensibleFármaco (s)Pacientes evaluables (n)% Respuesta Sensible
Brasil74El 98,6%La quinina y la tetraciclina76100.0%
Tailandia79100.0%Mefloquine7986.1%
Francia21100.0%Halofantrina18100.0%
Kenia,§81El 93,8%Halofantrina83El 90,4%
Zambia80100.0%La pirimetamina/sulfadoxina (P/S)8098.8%
Gabón63El 98,4%Amodiaquina6381.0%
Filipinas54100.0%La cloroquina (C/p)
La Cq y P/S
23
32
El 30,4% de
El 87,5%
Perú19100.0%La cloroquina
P/S
13
7
7.7%
100.0%

Dieciocho de 521 (3.5%) pacientes evaluables con agudo de malaria por p. falciparum se presentó con un pretratamiento de la creatinina sérica mayor de 2.0 mg/dL (rango de 2.1 a 4,3 mg/dL). Todos fueron tratados con éxito con atovaquone and proguanil y el clorhidrato de 17 a 18 años (94.4%) fueron normales de creatinina en suero por día 7.

Los datos de un ensayo de fase II de atovacuona a cabo en Zambia sugiere que aproximadamente el 40% de la población de estudio en este país fueron los pacientes infectados por VIH. Los criterios de inscripción fueron similares para el ensayo de fase III de atovaquone and proguanil clorhidrato realizado en Zambia y los resultados se presentan en la Tabla 5. Tasas de eficacia para atovaquone and proguanil hydrochloride en esta población de estudio fueron de alta y comparable a la de otras poblaciones estudiadas.

La eficacia de atovaquone and proguanil hydrochloride en el tratamiento de la fase eritrocítica de nonfalciparum la malaria fue evaluada en un pequeño número de pacientes. De los 23 pacientes en Tailandia infectados con P. vivaxy tratados con atovacuona/proguanil clorhidrato de 1.000 mg/400 mg al día durante 3 días, la parasitemia se borra en 21 (91.3%) a los 7 días. El parásito se produjo una recaída comúnmente cuando el P. vivaxla malaria fue tratada con atovaquone and proguanil clorhidrato solo. Siete pacientes en Gabón con la malaria, debido a P. ovaleo P. malariaefueron tratados con atovacuona/proguanil clorhidrato de 1.000 mg/400 mg al día durante 3 días. Todos los 6 pacientes evaluables (3 con P. malariae2 , P. ovaley 1 con una mezcla de P. falciparumy P. ovale) fueron curados a los 28 días. La recurrente malarias incluyendo P. vivaxy P. ovalerequieren tratamiento adicional para prevenir la recaída.

La prevención de la Malaria:

Atovaquone and proguanil clorhidrato fue evaluado para la profilaxis de la malaria en 5 ensayos clínicos en áreas endémicas de malaria y en 3 activos de los estudios controlados en los que no son inmunes a los viajeros a áreas endémicas de malaria.

Tres estudios controlados con placebo de 10 a 12 semanas de duración se llevaron a cabo entre los residentes de áreas endémicas de malaria en Kenia, Zambia, y el Gabón. De un total de 669 estudio aleatorizado de pacientes (incluyendo 264 pacientes pediátricos de 5 a 16 años de edad), 103 fueron retirados por otras razones que la malaria por p. falciparum o medicamentos relacionados con los eventos adversos. (Cincuenta y cinco por ciento de estos se perdieron para el seguimiento y el 45% fueron de retiro por violaciones al protocolo). Los resultados se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6. La prevención de la Parasitemia en Controlado con Placebo en los Ensayos Clínicos de Atovaquone and Proguanil hydrochloride para la Profilaxis de la Malaria P. falciparum en los Residentes de Áreas Endémicas de Malaria
 Atovaquone and proguanil clorhidrato dePlacebo
Número Total de pacientes aleatorizados326341
No se pudo completar el estudio5744
Desarrollado parasitemia (P. falciparum)292

En otro estudio, 330 Gabonés pacientes pediátricos (con un peso de 13 a 40 kg, y de 4 a 14 años) que había recibido éxito de etiqueta abierta radical cura el tratamiento con artesunato, fueron asignados al azar para recibir ya sea atovaquone and proguanil clorhidrato (dosis basada en el peso corporal) o placebo en un diseño doble ciego de 12 semanas. Frotis de sangre se obtuvieron semanal y en cualquier momento de la malaria se sospechaba. Diecinueve de los 165 niños atovaquone and proguanil y el clorhidrato de 18 de 165 pacientes que recibieron placebo abandonaron el estudio por otras razones que la parasitemia (razón principal se perdieron durante el seguimiento). En el por-protocolo de la población, 1 de cada 150 pacientes (<1%) que recibieron atovaquone and proguanil clorhidrato desarrollado por P. falciparumla parasitemia mientras que los que recibieron profilaxis con atovaquone and proguanil hydrochloride en comparación con el 31 (22%) de los 144 que recibieron placebo.

En un estudio de 10 semanas en 175 Sur de África sujetos que se mueven en áreas endémicas de malaria y recibieron profilaxis con 1 atovaquone and proguanil clorhidrato de diario, la parasitemia desarrollado en 1 sujeto que perdió varias dosis de medicación. Ya que no hay control con placebo fue incluido, la incidencia de la malaria en este estudio no fue conocido.

Two active-controlled studies were conducted in non-immune travelers who visited a malaria-endemic area. The mean duration of travel was 18 days (range 2 to 38 days). Of a total of 1,998 randomized patients who received atovaquone and proguanil hydrochloride or controlled drug, 24 discontinued from the study before follow-up evaluation 60 days after leaving the endemic area. Nine of these were lost to follow-up, 2 withdrew because of an adverse experience, and 13 were discontinued for other reasons. These studies were not large enough to allow for statements of comparative efficacy. In addition, the true exposure rate to P. falciparumla malaria en ambos estudios es desconocido. Los resultados se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7. La prevención de la Parasitemia en Activo en los Ensayos Clínicos Controlados de Atovaquone and Proguanil hydrochloride para la Profilaxis de la Malaria P. falciparum en No Inmunes de los Viajeros
 Atovaquone and Proguanil clorhidrato deMefloquineLa Cloroquina Más Proguanil
Número Total de pacientes aleatorizados que recibieron el fármaco en estudio1,004483511
No se pudo completar el estudio1464
Desarrollado parasitemia (P. falciparum)003

Un tercer estudio aleatorio, de etiqueta abierta se realizó el estudio que incluyó 221 sanas de los pacientes pediátricos (con un peso ≥11 kg y de 2 a 17 años de edad) que estaban en riesgo de contraer la malaria por viajar a una zona endémica. La duración media de los viajes fue de 15 días (rango de 1 a 30 días). La profilaxis con atovaquone and proguanil clorhidrato (n = 110, la dosis basada en el peso corporal) comenzó el 1 o 2 días antes de entrar en la zona endémica y duró hasta 7 días después de salir de la zona. Un grupo de control (n = 111) recibieron profilaxis con cloroquina/proguanil dosificado de acuerdo a las directrices de la OMS. No hay casos de malaria se produjo en ninguno de los grupos de niños. Sin embargo, el estudio no fue lo suficientemente grande como para permitir que las declaraciones de eficacia comparativa. Además, la verdadera tasa de exposición a P. falciparumla malaria en este estudio es desconocido.

En un malaria reto estudio realizado en sana NOSOTROS, los voluntarios, atovacuona solo impidió la malaria en 6 de 6 personas, mientras que 4 de 4 tratados con placebo voluntarios desarrollado la malaria.

Causal Profilaxis:

En estudios separados con un pequeño número de voluntarios, atovaquone and proguanil clorhidrato de forma independiente demostrado tener causal profiláctico actividad dirigida en contra de hígado-etapa parásitos de P. falciparum. Seis pacientes que recibieron una dosis única de 250 mg de atovacuona 24 horas antes de la malaria desafío fueron protegidos de desarrollo de la malaria, mientras que los 4 pacientes tratados con placebo desarrollaron la malaria.

Durante las 4 semanas después del cese de la profilaxis en los participantes de ensayos clínicos que se quedaron en áreas endémicas de malaria y estaban disponibles para la evaluación, la malaria desarrollada en 24 de 211 (11.4%) de los sujetos que tomaron el placebo y 9 de 328 (2.7%) que tomaron atovaquone and proguanil clorhidrato . Mientras que las nuevas infecciones no pueden ser diferenciados de infecciones reemergentes, todos menos 1 de las infecciones en los pacientes tratados con atovaquone and proguanil clorhidrato ocurrió hace más de 15 días después de suspender la terapia, probablemente en representación de las nuevas infecciones. El único caso en el que se producen en el día 8 después del cese de la terapia con atovaquone and proguanil clorhidrato probablemente representa un fracaso de la profilaxis con atovaquone and proguanil clorhidrato.

La posibilidad de que el retraso de los casos de P. falciparumla malaria puede ocurrir algún tiempo después de suspender la profilaxis con atovaquone and proguanil clorhidrato no se puede descartar. Por lo tanto, la devolución de los viajeros desarrollo de enfermedades febriles deben ser investigados para la malaria.

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Atovaquone and Proguanil Clorhidrato de

Atovaquone and Proguanil Clorhidrato TABLETA

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Tipo De ProductoHumanos de la droga de la prescripción de la etiquetaCódigo Del Artículo (Fuente)NDC:42254-150(NDC:68462-404)
La vía de AdministraciónORALDEA Horario

Ingrediente Activo/Activo De La Fracción

Nombre Del IngredienteBase de la FuerzaLa fuerza
ATOVACUONAATOVACUONA250 mg
HIDROCLORURO DE PROGUANILPROGUANIL100 mg

Ingredientes Inactivos

Nombre Del IngredienteLa fuerza
la celulosa, microcristalina
HIDROXIPROPIL CELULOSA DE BAJA SUSTITUIDO
POLOXÁMERO 188
POVIDONA K30
EL DIÓXIDO DE SILICIO
ESTEARATO DE MAGNESIO
polietilenglicol 400
POLIETILENGLICOL 8000
dióxido de titanio
óxido férrico rojo

Características Del Producto

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ROSA (rosado marrón a marrón)11 mm404RONDA

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