Azathioprine

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INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA

ADVERTENCIA - MALIGNIDAD

Inmunosupresión crónica con azatioprina, una purina antimetabolito aumenta el riesgo de malignidaden los seres humanos. Informes de malignidad incluyen post-trasplante de linfoma y hepatosplenic linfoma de células T (HSTCL) en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Los médicos el uso de este medicamento debe estar muy familiarizado con este riesgo, así como con el potencial mutagénico para ambos hombres y mujeres y con las posibles toxicidades hematológicas. Los médicos deben informar a los pacientes sobre el riesgo de malignidad con azatioprina. Véase ADVERTENCIAS.

DESCRIPCIÓN

La azatioprina es un antimetabolito inmunosupresor. Cada azathioprine sin recubrimiento de la tableta pensada para administración oral contiene 50 mg de azatioprina. Además, cada tableta contiene los siguientes ingredientes inactivos: croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, povidona y almidón.

La azatioprina es químicamente 6-[(1-metil-4-nitro-1H-imidazol-5-yl)tio]-1H-purina. La fórmula estructural de la azatioprina es:

Es un imidazolyl derivado de la 6-mercaptopurina y muchos de sus efectos biológicos son similares a las del compuesto original.

La azatioprina, la USP es amarillo pálido, de olor en polvo. Es insoluble en agua, soluble en soluciones diluidas de hidróxidos alcalinos, escasamente soluble en diluir los ácidos minerales, muy ligeramente soluble en alcohol y cloroformo. La sal de sodio de la azatioprina es lo suficientemente soluble para hacer una de 10 mg/mL solución de agua que se mantiene estable durante 24 horas a 59 a 77° F (15° C a 25°C). La azatioprina es estable en solución neutra o pH ácido, pero la hidrólisis a la mercaptopurina se produce en exceso de hidróxido de sodio (0,1 N), especialmente en el calentamiento. La conversión a la mercaptopurina también se produce en la presencia de compuestos sulfhidrilo, tales como la cisteína, glutatión, y sulfuro de hidrógeno.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

La azatioprina es bien absorbida después de la administración oral. Séricas máximas de la radiactividad se produce en 1 a 2 horas después de la administración oral 35S-azatioprina y se desintegra con una vida media de 5 horas. Esto no es una estimación de la vida media de la azatioprina en sí, pero es la tasa de decrecimiento para todos 35S que contienen metabolitos de la droga. Debido al extenso metabolismo, sólo una fracción de la radiactividad está presente como la azatioprina. Dosis habitual de producir niveles de sangre de la azatioprina y mercaptopurina derivados de ella, que son las más bajas (<1 mcg/mL). Los niveles en sangre son de poco valor predictivo para la terapia desde la magnitud y la duración de los efectos clínicos se correlacionan con la tiopurina los niveles de nucleótidos en los tejidos en lugar de con el plasma de los niveles del fármaco. La azatioprina y mercaptopurina son moderadamente une a las proteínas séricas (30%) y son parcialmente dializable (ver SOBREDOSIFICACIÓN o ingesta accidental).

La azatioprina se metaboliza a la 6-mercaptopurina (6-MP). Ambos compuestos se elimina rápidamente de la sangre y son oxidados o metilado en los eritrocitos y el hígado). La citotoxicidad de la azatioprina es debido, en parte, a la incorporación de 6-TGN en el ADN.

6-MP se somete a dos grandes de la inactivación de las rutas (Figura 1). Uno es el tiol de la metilación, la cual es catalizada por la enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT), para formar el metabolito inactivo metil-6-MP (6-MeMP). La actividad de la TPMT es controlado por un polimorfismo genético.1, 2, 3Para los Caucásicos y afroamericanos, aproximadamente el 10% de la población heredar una no-funcional de la TPMT alelo (heterocigotos) otorgar intermedio de la actividad de la TPMT, y el 0,3% de heredar dos TPMT no-funcionales de los alelos (homocigotos) para la baja o nula actividad de la TPMT. No-funcionales de los alelos son menos comunes en los Asiáticos. La actividad de la TPMT se correlaciona inversamente con los 6-TGN niveles en los eritrocitos y presumiblemente otros tejidos hematopoyéticos, ya que estas células tienen insignificante de la xantina oxidasa (involucrados en el otro la inactivación de la vía) actividades, dejando TPMT la metilación como la única inactivación de la vía. Los pacientes con un nivel intermedio de la actividad de la TPMT pueden estar en mayor riesgo de myelotoxicity si la recepción convencional de la dosis de azatioprina tabletas. Los pacientes con baja o nula actividad de la TPMT se encuentran en un mayor riesgo de desarrollar graves que amenazan la vida myelotoxicity si la recepción convencional de la dosis de azatioprina tabletas.4-9TPMT genotipado o fenotipo (células rojas de la sangre de la actividad de la TPMT) puede ayudar a identificar a los pacientes que se encuentran en un mayor riesgo para el desarrollo de la azatioprina tabletas de toxicidad.2, 3, 7, 8, 9Precisa el fenotipo (células rojas de la sangre de la actividad de la TPMT) los resultados no son posibles en pacientes que han recibido los últimos transfusiones de sangre (ver ADVERTENCIAS, PRECAUCIONES: Interacciones de la Droga,PRECAUCIONES: Pruebas de Laboratorioy REACCIONES ADVERSASsecciones).

Figura 1.El metabolismo de la vía dela azatioprina: vías rivales como resultado de la inactivación por TPMT o XO, o la incorporación decitotóxicoslos nucleótidos en el ADN.

GMP: monofosfato de Guanosina sintetasa20022001

Otro inactivación de la vía es la oxidación, la cual es catalizada por la xantina oxidasa (XO) para formar 6-thiouric ácido. La inhibición de la xantina oxidasa en los pacientes que reciben alopurinol (ZYLOPRIM®es la base de la azatioprina reducción de la dosis necesaria en estos pacientes (ver PRECAUCIONES: Interacciones de la Droga).Las proporciones de los metabolitos son diferentes en cada paciente, y es de suponer que esto representa la variable de magnitud y duración de los efectos de la droga. El aclaramiento Renal es probablemente no es importante en la predicción de la eficacia biológica o la toxicidad, aunque la reducción de la dosis se practica en pacientes con mala función renal.

Homoinjerto Supervivencia

El uso de azatioprina para la inhibición de la función renal homoinjerto rechazo está bien establecido, el mecanismo(s) para esta acción son un tanto oscuro. El medicamento suprime hipersensibilidades de la célula mediada por el tipo y las causas de la variable de alteraciones en la producción de anticuerpos. La supresión de las células T de los efectos, incluido el de la ablación de las células T de supresión, es dependiente de la relación temporal de estímulo antigénico o injerto. Este agente tiene poco efecto sobre establecidos injerto de rechazos o respuestas secundarias.

Alterations in specific immune responses or immunologic functions in transplant recipients are difficult to relate specifically to immunosuppression by azathioprine. These patients have subnormal responses to vaccines, low numbers of T-cells, and abnormal phagocytosis by peripheral blood cells, but their mitogenic responses, serum immunoglobulins, and secondary antibody responses are usually normal.

Immunoinflammatory Respuesta

La azatioprina suprime las manifestaciones de la enfermedad así como de la patología subyacente en los modelos animales de la enfermedad autoinmune. Por ejemplo, la severidad de la artritis adyuvante es reducido por azatioprina.

Los mecanismos por los que la azatioprina afecta a las enfermedades autoinmunes no son conocidos. La azatioprina es inmunosupresor, hipersensibilidad retardada y la citotoxicidad celular de las pruebas que se suprimió en un mayor grado que son las respuestas de anticuerpos. En el modelo de rata de la artritis adyuvante, la azatioprina se ha demostrado para inhibir la hiperplasia de los ganglios linfáticos, que precede a la aparición de los signos de la enfermedad. Tanto los inmunosupresores y los efectos terapéuticos en modelos animales están relacionados con la dosis. La azatioprina se considera una acción lenta de la droga y los efectos pueden persistir después de la droga ha sido descontinuado.

INDICACIONES Y USO

La azatioprina tabletas está indicado como coadyuvante para la prevención de rechazo renal homotransplantation. También está indicado para el manejo de la artritis reumatoide activa para reducir los signos y síntomas.

Renal Homotransplantation

La azatioprina tabletas está indicado como coadyuvante para la prevención de rechazo renal homotransplantation. Experiencia con más de 16.000 trasplantes muestra a los 5 años la supervivencia del paciente de 35% a 55%, pero esto depende de los donantes, partido de antígenos HLA, anti-donante o anti-B de células aloantígenos de anticuerpos, y otras variables. El efecto de las tabletas de azathioprine en estas variables no se ha probado en ensayos clínicos controlados.

La Artritis Reumatoide

La azatioprina comprimidos está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa (AR) para reducir los signos y síntomas. La aspirina, antiinflamatorios no esteroideos-inflamatorios no esteroideos y/o dosis bajas de glucocorticoides puede ser continuado durante el tratamiento con azatioprina tabletas. El uso combinado de tabletas de azathioprine de la enfermedad con fármacos antirreumáticos (Dmard) no ha sido estudiado, ya sea para beneficio añadido o efectos adversos inesperados. El uso de azatioprina tabletas con estos agentes no puede ser recomendado.

CONTRAINDICACIONES

La azatioprina comprimidos no debe administrarse a pacientes que han demostrado hipersensibilidad a la droga. La azatioprina comprimidos no debe utilizarse para el tratamiento de la artritis reumatoide en mujeres embarazadas. Los pacientes con artritis reumatoide tratados previamente con agentes alquilantes (ciclofosfamida, clorambucil, melfalán, u otros) pueden tener un riesgo prohibitivo de malignidad si son tratados con azatioprina tabletas.

ADVERTENCIAS

La malignidad de los Pacientes que recibeninmunosupresores, incluyendola azatioprina, están en mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, particularmente de la piel. Los médicos deben informar a los pacientes sobre el riesgo de malignidad conla azatioprina. Como es habitual en los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel, la exposición a la luz solar y la luz ultravioleta debe estar limitada por el uso de ropa protectora y usar protector solar con un alto factor de protección.

Post-trasplante

Los pacientes con trasplante Renal se sabe que tienen un mayor riesgo de malignidad, principalmente el cáncer de la piel y del retículo de la célula o linfomatosa tumores. El riesgo de linfomas postrasplante puede ser mayor en los pacientes que reciben un tratamiento agresivo con medicamentos inmunosupresores, incluyendo la azatioprina. Por lo tanto, la terapia con medicamentos inmunosupresores deben ser mantenidos en los más bajos niveles de eficacia.

La Artritis Reumatoide

La información está disponible en el riesgo de cáncer con el uso de azatioprina en la artritis reumatoide (ver REACCIONES ADVERSAS).No ha sido posible definir el preciso riesgo de malignidad debido a la azatioprina. Los datos sugieren que el riesgo puede ser elevada en pacientes con artritis reumatoide, aunque inferior a la de los pacientes con trasplante renal. Sin embargo, la leucemia mielógena aguda, así como tumores sólidos han sido reportados en pacientes con artritis reumatoide que han recibido la azatioprina.

La Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Posterior a la comercialización de los casos de hepatosplenic linfoma de células T (HSTCL), un tipo raro de linfoma de células T, han sido reportados en pacientes tratados con azatioprina. Estos casos han tenido un muy agresivo curso de la enfermedad y han sido mortales. La mayoría de los casos reportados han ocurrido en pacientes con enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa y la mayoría de los adolescentes y los adultos jóvenes. Algunos de los pacientes fueron tratados con azatioprina como monoterapia y algunos habían recibido tratamiento concomitante con un TNFa bloqueador en o antes del diagnóstico. La seguridad y la eficacia de la azatioprina para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa no se han establecido.

Citopenias

Severa leucopenia, trombocitopenia, anemia, incluyendo anemia macrocítica, y/o pancitopenia puede ocurrir en pacientes que están siendo tratados con azatioprina. Severa depresión de la médula ósea también pueden ocurrir. Los pacientes con un nivel intermedio de tiopurina S-metil transferasa (TPMT) la actividad puede estar en un mayor riesgo de myelotoxicity si la recepción convencional de la dosis de azatioprina. Los pacientes con baja o nula actividad de la TPMT se encuentran en un mayor riesgo de desarrollar graves que amenazan la vida myelotoxicity si la recepción convencional de la dosis de azatioprina. TPMT genotipado o fenotipo puede ayudar a identificar a los pacientes que se encuentran en un mayor riesgo para el desarrollo de la toxicidad de la azatioprina.2-9(Ver PRECAUCIONES: Pruebas De Laboratorio).Las toxicidades hematológicas están relacionados con la dosis y puede ser más grave en los pacientes con trasplante renal cuya homoinjerto está experimentando el rechazo. Se sugiere que los pacientes con azatioprina han hemogramas completos, incluyendo recuento de plaquetas, de forma semanal durante el primer mes, dos veces al mes para el segundo y tercer mes de tratamiento, luego mensualmente o con más frecuencia si las alteraciones de dosis o de otro tipo de terapia son los cambios necesarios. Retraso hematológicas puede producirse supresión. Una rápida reducción de la dosis o la retirada temporal de la droga puede ser necesario si hay una rápida caída en o persistentemente bajo recuento de leucocitos, o cualquier otra evidencia de depresión de la médula ósea. La leucopenia no se correlaciona con el efecto terapéutico

Infecciones graves

Infecciones graves son un constante peligro para los pacientes que reciben inmunosupresión crónica, especialmente para homoinjerto destinatarios. Fúngicas, virales, bacterianas y las infecciones por protozoos puede ser mortal y debe ser tratado enérgicamente. La reducción de la dosis de azatioprina y/o el uso de otras drogas debe ser considerado.

Efecto sobre los Espermatozoides en los Animales

La azatioprina se ha reportado que causa depresión temporal en la espermatogénesis y la reducción en la viabilidad de los espermatozoides y el conteo de espermatozoides en ratones a dosis de 10 veces la dosis terapéutica humanaun reducido porcentaje de las fértiles tierras de apareamientos se produjo cuando los animales recibieron 5 mg/kg. 11

El embarazo

Embarazo Categoría D.

La azatioprina comprimidos puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Tabletas de Azathioprine should not be given during pregnancy without careful weighing of risk versus benefit. Whenever possible, use of azathioprine tablets in pregnant patients should be avoided. This drug should not be used for treating rheumatoid arthritis in pregnant women.12

La azatioprina tabletas son teratogénicos en conejos y ratones cuando se administra en dosis equivalentes a la dosis humana (5 mg/kg diarios). Las anomalías incluyen malformaciones esqueléticas y viscerales anomalías.11

Limitada inmunológicas y otras anomalías que se han producido en algunos de los bebés que nacen de los receptores de aloinjertos renales en la azatioprina tabletas. En un detallado informe de caso13documentado linfopenia, la disminución de los niveles de IgG e IgM, infección por CMV, y una disminución de la del timo de la sombra se observaron en un bebé nacido de una madre a recibir 150 mg de azatioprina y 30 mg de prednisona diaria durante todo el embarazo. A las 10 semanas, la mayoría de las características se normalizaron. DeWitte et al informaron de pancitopenia y severa de la deficiencia inmune en un bebé prematuro cuya madre recibió 125 mg de azatioprina y 12.5 mg de prednisona diaria.14No se han publicado dos informes de resultados físicos anormales. Williamson y Karp se describe un bebé que nace con polidactilia preaxial cuya madre recibió la azatioprina 200 mg al día y prednisona 20 mg en días alternos durante el embarazo.15Tallent et al describieron un bebé con un gran mielomeningocele en la parte superior de la región lumbar, bilateral de caderas dislocadas, bilaterales y pie equino varo. El padre estaba en el largo plazo de la terapia con azatioprina.16

Beneficio versus riesgo deben ser evaluados cuidadosamente antes de su uso de tabletas de azathioprine en los pacientes del potencial reproductivo. No hay suficientes y estudios bien controlados en mujeres embarazadas. Si se usa este medicamento durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidos de evitar el embarazo.

PRECAUCIONES

General

Un aparato digestivo reacción de hipersensibilidad que se caracteriza por náuseas y vómitos severos ha sido reportado. Estos síntomas también pueden ser acompañados de diarrea, erupción cutánea, fiebre, malestar general, mialgias, elevaciones de las enzimas hepáticas, y en ocasiones, hipotensión. Los síntomas de toxicidad gastrointestinal más a menudo se desarrollan dentro de las primeras semanas de terapia con azatioprina tabletas y son reversibles con la discontinuación de la droga. La reacción puede volver a ocurrir en cuestión de horas después de la reexposición con una sola dosis de azatioprina tabletas.

Información para los Pacientes

Los pacientes que se inició en la azatioprina tabletas deben ser informados de la necesidad de periódica los recuentos de sangre, mientras que ellos están recibiendo el medicamento y deben ser alentados a reportar cualquier sangrado o moretones inusuales a su médico. Deben ser informados de que el peligro de infección mientras está tomando tabletas de azathioprine y pidió que informe de los signos y síntomas de la infección a su médico. Cuidado con instrucciones de dosificación debe ser dada al paciente, especialmente cuando la azatioprina tabletas están siendo administrados en la presencia de deterioro de la función renal o de forma concomitante con alopurinol (ver Interacciones de la Drogasubsección y DOSIS Y vía de ADMINISTRACIÓN).Los pacientes deben ser advertidos de los riesgos potenciales del uso de azatioprina comprimidos durante el embarazo y durante el período de enfermería. El mayor riesgo de malignidad después de la terapia con azatioprina tabletas debe explicar a la paciente.

Las Pruebas De Laboratorio

Recuento Sanguíneo completo (CBC) de Monitoreo

Los pacientes con azatioprina comprimidos deben tener conteos sanguíneos completos, incluyendo recuento de plaquetas, de forma semanal durante el primer mes, dos veces al mes para el segundo y tercer mes de tratamiento, luego mensualmente o con más frecuencia si las alteraciones de dosis o de otro tipo de terapia son los cambios necesarios.

TPMT Pruebas

Se recomienda que se tome en consideración para cada genotipo o fenotipo de los pacientes para la TPMT. Fenotipo y de los métodos de genotipado están disponibles comercialmente. El más común de los no-funcionales de los alelos asociados con la reducción de los niveles de actividad de la TPMT se TPMT*2, TPMT*3A y TPMT*3C.Los pacientes con dos no-funcionales de los alelos (homocigotos) tienen baja o nula actividad de la TPMT y los no funcionales alelo (heterocigotos) han intermedio de la actividad. Precisa el fenotipo (células rojas de la sangre de la actividad de la TPMT) los resultados no son posibles en pacientes que han recibido los últimos transfusiones de sangre. TPMT pruebas, también puede ser considerado en pacientes con alteraciones del CBC resultados que no responden a la reducción de la dosis. Principios de la discontinuación de la droga en estos pacientes es aconsejable. TPMT PRUEBAS NO SE PUEDE SUSTITUIR POR CONTEO SANGUÍNEO COMPLETO (CBC) DE VIGILANCIA EN LOS PACIENTES QUE RECIBEN AZATIOPRINA TABLETAS(ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, ADVERTENCIAS,REACCIONES ADVERSASy DOSIS Y vía de ADMINISTRACIÓNsecciones).

Las Interacciones Medicamentosas

Uso conAllopurinol

Una de las vías para la inactivación de la azatioprina es inhibida por el alopurinol. Los pacientes que reciben azatioprina tabletas y alopurinol concomitantemente debe tener una reducción de la dosis de azatioprina tabletas, aproximadamente de ½ a ¼ de la dosis habitual. Se recomienda que una mayor reducción de la dosis o tratamientos alternativos ser considerado en pacientes con baja o nula actividad de la TPMT recibiendo azatioprina tabletas y alopurinol debido a que tanto la TPMT y XO la inactivación de las vías están afectadas (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, ADVERTENCIAS,PRECAUCIONES: Pruebas de Laboratorioy REACCIONES ADVERSASsecciones).

Uso conLos aminosalicilatos

Hay in vitroevidencia de que aminosalicylate derivados (por ejemplo, la sulfasalazina, mesalazina, o olsalazina) inhiben la enzima TPMT. El uso concomitante de estos agentes con azatioprina comprimidos deben hacerse con precaución.

Su uso con Otros Agentes que AfectanMyelopoesis  

Los medicamentos que pueden afectar la producción de leucocitos, incluyendo los co-trimoxazole, puede conducir a la exagerada leucopenia, especialmente en receptores de trasplante renal.

Uso conLa angiotensina-Inhibidores De La Enzima Convertidora

El uso de inhibidores de la enzima convertidora para el control de la hipertensión en pacientes con azatioprina ha sido reportado para inducir anemia y severa leucopenia.

Uso conLa warfarina

Tabletas de Azathioprine puede inhibir el efecto anticoagulante de la warfarina.

Uso conla ribavirina

El uso de la ribavirina para la hepatitis C en los pacientes que reciben azatioprina ha sido reportado para inducir la pancitopenia severa y puede aumentar el riesgo de azatioprina relacionados con myelotoxicity. La inosina monofosfato deshidrogenasa (IMDH) se requiere para una de las vías metabólicas de la azatioprina. La ribavirina se sabe que inhiben la IMDH, lo que conduce a la acumulación de un azatioprina metabolito 6-methylthioionosine monofosfato (6MTITP), que se asocia con myelotoxicity (neutropenia, trombocitopenia y anemia). Los pacientes que reciben azatioprina con ribavirina debe tener conteos sanguíneos completos, incluyendo recuento de plaquetas, monitoreado semanalmente durante el primer mes, dos veces al mes para el segundo y tercer mes de tratamiento, luego mensualmente o con más frecuencia si la dosis o otros cambios en el tratamiento son necesarios.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

Véase ADVERTENCIASsección.

Embarazo:

TeratogénicoEfectos

Embarazo Categoría D. Consulte ADVERTENCIASsección.

Las Madres Lactantes

El uso de tabletas de azathioprine en las madres lactantes, no se recomienda. La azatioprina o de sus metabolitos son trasladados en niveles bajos, tanto transplacentally y en la leche materna.17, 18, 19Debido a la posibilidad de tumorigenicidad mostrado por azatioprina, se deberá decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso Pediátrico

La seguridad y la eficacia de la azatioprina en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

REACCIONES ADVERSAS

El director y potencialmente graves efectos tóxicos de la azatioprina tabletas son hematológica y gastrointestinal. Los riesgos de infección secundaria y la malignidad son también significativas (ver ADVERTENCIAS).La frecuencia y severidad de las reacciones adversas dependen de la dosis y la duración de la azatioprina tabletas, así como en el paciente de la enfermedad subyacente o de terapias concomitantes. La incidencia de toxicidad hematológica y neoplasias encontradas en los grupos de la función renal homoinjerto destinatarios es significativamente mayor que en los estudios que emplean la azatioprina pastillas para la artritis reumatoide. La relativa incidencia de la enfermedad en los estudios clínicos se resumen a continuación:

Toxicidad
Renal Homoinjerto
La Artritis Reumatoide
*Datos sobre la velocidad y el riesgo de neoplasia entre las personas con artritis reumatoide tratados con azatioprina son limitados. La incidencia de la enfermedad linfoproliferativa en pacientes con AR parece ser significativamente mayor que en la población general. En un estudio, la tasa de enfermedad linfoproliferativa en pacientes con AR que reciben mayor que la recomendada dosis de azatioprina (5 mg/kg por día) fue de 1,8 casos por 1000 paciente-años de seguimiento, en comparación con el 0,8 casos por 1000 paciente-años de seguimiento en los que no recibieron azatioprina.Sin embargo, la proporción del aumento del riesgo atribuible a la dosis de azatioprina o a otras terapias (es decir, agentes alquilantes) recibido por los pacientes tratados con azatioprina no puede ser determinado.

Leucopenia (cualquier grado)

>50%

28%

<2,500 cells/mm3

16%

5.3%

Infecciones

20%

<1%

Neoplasia

*

Linfoma

0.5%

Otros

2.8%

Hematológicas

La leucopenia y/o trombocitopenia son dosis-dependiente y puede ocurrir de forma tardía en el curso de la terapia con azatioprina tabletas. La reducción de la dosis o la retirada temporal puede resultar en la revocación de estas toxicidades. La infección puede ocurrir como una manifestación secundaria de supresión de la médula ósea o leucopenia, pero la incidencia de la infección renal homotransplantation es de 30 a 60 veces más que en la artritis reumatoide. Anemias, incluyendo anemia macrocítica y/o se han descrito hemorragias.

TPMT genotipado o fenotipo puede ayudar a identificar a los pacientes con baja o nula actividad de la TPMT (homocigotos para los no-funcionales de los alelos) que están en mayor riesgo de graves que amenazan la vida mielosupresión de azatioprina comprimidos (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA,ADVERTENCIASy PRECAUCIONES: las Pruebas de Laboratorio).La muerte asociada con pancitopenia ha sido reportada en pacientes con ausencia de actividad de la TPMT recibiendo azatioprina.6, 20

Aparato digestivo

Las náuseas y los vómitos pueden ocurrir dentro de los primeros meses de la terapia con azatioprina tabletas, y se produjo en aproximadamente el 12% de 676 pacientes con artritis reumatoide. La frecuencia de la perturbación gástrica a menudo puede reducirse por la administración de la droga en dosis divididas y/o después de las comidas. Sin embargo, en algunos pacientes, la náusea y el vómito puede ser grave y puede estar acompañada por síntomas tales como diarrea, fiebre, malestar general y mialgias (ver PRECAUCIONES).Vómitos con dolor abdominal rara vez se puede presentar con una hipersensibilidad pancreatitis. La hepatotoxicidad se manifiesta por la elevación de la fosfatasa alcalina sérica, bilirrubina y/o transaminasas séricas que se sabe que ocurren después de la azatioprina uso, principalmente en receptores de aloinjertos. Hepatotoxicidad ha sido poco frecuentes (menos de 1%) en pacientes con artritis reumatoide. Hepatotoxicidad tras el trasplante más a menudo se produce dentro de los 6 meses del trasplante y generalmente es reversible después de la interrupción de la azatioprina tabletas. Una rara, pero potencialmente mortal hepática veno-oclusiva asociada con la administración crónica de la azatioprina ha sido descrita en pacientes trasplantados y en uno de los pacientes que reciben azatioprina tabletas para panuveitis.21, 22, 23Las mediciones periódicas de suero de las transaminasas, la fosfatasa alcalina y de la bilirrubina está indicado para la detección temprana de la hepatotoxicidad. Si hepática veno-oclusiva sospecha clínica, la azatioprina comprimidos debe ser retirado definitivamente.

Otros

Efectos secundarios adicionales de baja frecuencia se han reportado. Estos incluyen erupciones en la piel, alopecia, fiebre, artralgias, diarrea, esteatorrea, balance negativo de nitrógeno, reversible neumonitis intersticial y hepatosplenic linfoma de células T (ver Advertencias Malignidad), y Síndrome de Sweet(febril agudaneutrofílicadermatosis).

SOBREDOSIS

El oral LD50s para una sola dosis de tabletas de azathioprine en ratones y las ratas son 2500 mg/kg y 400 mg/kg, respectivamente. Las dosis muy grandes de antimetabolito puede conducir a la hipoplasia de la médula, la hemorragia, la infección y la muerte. Aproximadamente el 30% de la azatioprina se une a las proteínas séricas, pero aproximadamente el 45% se elimina durante 8 horas de hemodiálisis.24Un solo caso ha sido reportado de un trasplante renal de pacientes que ingirieron una dosis única de 7500 mg de azatioprina. Las inmediatas reacciones tóxicas fueron náuseas, vómitos, y diarrea, seguidos por leucopenia leve y leves alteraciones en la función hepática. El recuento de glóbulos blancos, SGOT, y la bilirrubina volvieron a la normalidad, 6 días después de la sobredosis.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

TPMT PRUEBAS NO SE PUEDE SUSTITUIR POR CONTEO SANGUÍNEO COMPLETO (CBC) DE VIGILANCIA EN LOS PACIENTES QUE RECIBEN AZATIOPRINA TABLETAS.TPMT genotipado o fenotipo puede ser utilizado para identificar a los pacientes con ausencia o reducción de la actividad de la TPMT. Los pacientes con baja o nula actividad de la TPMT se encuentran en un mayor riesgo de desarrollar graves que amenazan la vida myelotoxicity de tabletas de azathioprine si las dosis son administradas. Los médicos pueden considerar terapias alternativas para los pacientes que tienen baja o nula actividad de la TPMT (homocigotos para los no-funcionales de los alelos). La azatioprina comprimidos debe administrarse con precaución a los pacientes que tienen una no-funcionales alelo (heterocigotos) que están en riesgo de reducción de la actividad de la TPMT que puede conducir a la toxicidad si las dosis son administradas. Reducción de la dosis se recomienda en pacientes con reducción de la actividad de la TPMT. Principios de la discontinuación de la droga puede ser considerado en pacientes con alteraciones del CBC resultados que no responden a la reducción de la dosis.

Renal Homotransplantation

The dose of azathioprine tablets required to prevent rejection and minimize toxicity will vary with individual patients; this necessitates careful management. The initial dose is usually 3 to 5 mg/kg daily, beginning at the time of transplant. Azathioprine tablets are usually given as a single daily dose on the day of, and in a minority of cases 1 to 3 days before, transplantation. Dose reduction to maintenance levels of 1 to 3 mg/kg daily is usually possible. The dose of azathioprine tablets should not be increased to toxic levels because of threatened rejection. Discontinuation may be necessary for severe hematologic or other toxicity, even if rejection of the homograft may be a consequence of drug withdrawal.

La Artritis Reumatoide

Tabletas de Azathioprine generalmente se dan sobre una base diaria. La dosis inicial debe ser de aproximadamente 1,0 mg/kg (50 a 100 mg) administrado como una dosis única o en dos veces al día. La dosis puede ser aumentada, a partir de las 6 a 8 semanas y, posteriormente, por los pasos intervalos de 4 semanas, si no existen graves efectos secundarios y si la respuesta inicial es insatisfactorio. Los incrementos de la dosis debe ser de 0,5 mg/kg al día, hasta una dosis máxima de 2,5 mg/kg por día. La respuesta terapéutica se produce después de varias semanas de tratamiento, generalmente de 6 a 8

La terapia de mantenimiento se debe a la menor dosis efectiva y la dosis puede ser reducida decrementally con los cambios de 0,5 mg/kg o aproximadamente 25 mg al día cada 4 semanas, mientras que otro tipo de terapia se mantiene constante. La duración óptima de mantenimiento con azatioprina tabletas no ha sido determinada. Tabletas de Azathioprine puede ser interrumpido abruptamente, pero los efectos retardados son posibles.

Uso en Disfunción Renal

Relativamente oligúrica pacientes, especialmente aquellos con necrosis tubular en la inmediata postcadaveric período del trasplante, pueden tener retraso en el aclaramiento de la azatioprina tabletas o sus metabolitos, pueden ser particularmente sensibles a este medicamento, y generalmente se administran dosis bajas.

Procedimientos para el correcto manejo y disposición final de este antimetabolito inmunosupresor de drogas debe ser considerada. Varias directrices sobre este tema han sido publicados.25-31No hay un acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en las directrices son necesarias o apropiadas.

CÓMO SE SUMINISTRA

La azatioprina Tablets USP, 50 mg son de color amarillo, redondos, planos, borde biselado tabletas con bisecar en un lado

Unidad paquetes de 100 (10x10) NDC 68084-229-01

ALMACENAMIENTO

Almacenar a una temperatura de 20° C a 25° C (68 a 77° F) [Ver a Temperatura ambiente Controlada de USP] en un lugar seco y proteger de la luz.

Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Usted puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.

REFERENCIAS

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