Letrozole

Rebel Distributors Corp PSS World Medical, Inc.

LA INFORMACIÓN COMPLETA DE PRESCRIPCIÓN: CONTENIDO*

• 1 INDICACIONES Y USO
  • 1.1 Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano
  • 1.2 Extendido el Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano
  • 1.3 Primera y la Segunda Línea de Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado
• 2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
  • 2.1 Dosis Recomendada
  • 2.2 Uso en el Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano
  • 2.3 Uso Extendido en el Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano
  • 2.4 Uso en Primera y Segunda Línea de Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado
  • 2.5 Uso en insuficiencia Hepática
  • 2.6 Uso en insuficiencia Renal
• 3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES
• 4 CONTRAINDICACIONES
• 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
  • 5.1 Hueso Efectos
  • 5.2 Colesterol
  • 5.3 Insuficiencia Hepática
  • 5.4 la Fatiga y los Mareos
  • 5.5 Prueba De Laboratorio Anomalías
• 6 REACCIONES ADVERSAS
  • 6.1 Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano
  • 6.2 Extendido el Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano, la Mediana de Duración de Tratamiento de 24 Meses
  • 6.3 Análisis Actualizado, Ampliado el Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano, la Mediana de Duración de Tratamiento de 60 Meses
  • 6.4 Tratamiento de Primera Línea del Cáncer de Mama Avanzado
  • 6.5 Tratamiento de Segunda Línea del Cáncer de Mama Avanzado
  • 6.6 Primera y la Segunda Línea de Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado
  • 6.7 Experiencia Posterior A La Comercialización
• 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
• 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
  • 8.1 Embarazo
  • 8.3 Madres Lactantes
  • 8.4 Uso Pediátrico
  • 8.5 Uso Geriátrico
• 10 SOBREDOSIS
• 11 DESCRIPCIÓN
• 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
  • 12.1 Mecanismo de Acción
  • 12.2 Farmacodinámica
  • 12.3 Farmacocinética
• 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
  • 13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad
  • 13.2 Animal Toxicología y/o Farmacología
• 14 ESTUDIOS CLÍNICOS
  • 14.1 Actualizado el Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano
  • 14.2 Extendido el Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano, la Mediana de Duración de Tratamiento de 24 Meses
  • 14.3 Actualizado Análisis de extender el Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano, la Mediana de Duración de Tratamiento de 60 Meses
  • 14.4 el Tratamiento de Primera Línea del Cáncer de Mama Avanzado
  • 14.5 Tratamiento de Segunda Línea del Cáncer de Mama Avanzado
• 16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
• 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES
• PANEL DE LA PANTALLA PRINCIPAL

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA

1 INDICACIONES Y USO

1.1 Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano

Letrozole tabletas está indicado para el tratamiento adyuvante de mujeres postmenopáusicas con receptores hormonales positivos precoz del cáncer de mama.

1.2 Extendido el Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano

Letrozole tabletas está indicado para el tratamiento adyuvante de cáncer de mama precoz en las mujeres postmenopáusicas, que han recibido 5 años de tamoxifeno adyuvante de la terapia. La eficacia de letrozole tabletas extendido en el tratamiento adyuvante de cáncer de mama precoz se basa en un análisis de la supervivencia libre de enfermedad en las pacientes tratadas con letrozol tabletas, con una mediana de 60 meses [ver Estudios Clínicos (14.2, 14.3)].

1.3 Primera y la Segunda Línea de Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado

Letrozole tabletas está indicado para el tratamiento de primera línea de las mujeres postmenopáusicas con receptores hormonales positivos o desconocidos, localmente avanzado o metastásico, el cáncer de mama. Letrozole tabletas está indicado también para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres postmenopáusicas con la evolución de la enfermedad después de la terapia con antiestrógeno [ver Estudios Clínicos (14.4, 14.5)].

2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

2.1 Dosis Recomendada

La dosis recomendada de letrozole tablets USP es de 2,5 mg comprimidos se administra una vez al día, independientemente de las comidas.

2.2 Uso en el Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano

En el tratamiento adyuvante, la duración óptima del tratamiento con letrozol es desconocido. La duración prevista del tratamiento en el estudio fue de 5 años con el 73% de los pacientes después de haber completado la terapia adyuvante. El tratamiento debe ser interrumpido en la recaída [ver Estudios Clínicos (14.1)].

2.3 Uso Extendido en el Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano

En la ampliación del tratamiento adyuvante, la óptima duración del tratamiento con letrozol tablets USP no es conocido. La duración prevista del tratamiento en el estudio fue de 5 años. En el último análisis actualizado, realizado en una mediana de seguimiento de 62 meses, la mediana de duración del tratamiento fue de 60 meses. Setenta y uno por ciento de los pacientes fueron tratados durante al menos 3 años y el 58% de los pacientes completaron menos de 4,5 años de extendido de tratamiento adyuvante. El tratamiento debe ser discontinuado en la recidiva tumoral [verEstudios Clínicos (14.2)].

2.4 Uso en Primera y Segunda Línea de Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado

En los pacientes con enfermedad avanzada, el tratamiento con letrozol tablets USP debe continuar hasta la progresión del tumor sea evidente [ver Estudios Clínicos (14.4, 14.5)].

2.5 Uso en insuficiencia Hepática

Ningún ajuste de la dosis se recomienda para los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, aunque letrozole las concentraciones en sangre aumentó modestamente en los sujetos con insuficiencia hepática moderada debido a la cirrosis. La dosis de letrozole tablets USP en pacientes con cirrosis y severa disfunción hepática debe reducirse en un 50% [consulte Advertencias y Precauciones (5.3)]. La dosis recomendada de letrozole tablets USP para estos pacientes es de 2,5 mg administrados cada otro día. El efecto de la insuficiencia hepática sobre letrozole exposición en noncirrhotic pacientes con cáncer, con elevados niveles de bilirrubina no ha sido determinada.

2.6 Uso en insuficiencia Renal

Ningún ajuste de dosis es necesario para los pacientes con insuficiencia renal si el aclaramiento de creatinina es ≥ 10 mL/min [consulte Farmacología Clínica (12.3)].

3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES

2,5 mg comprimidos – oscuro-amarillo, estándar convexo ronda, comprimidos recubiertos con película, grabados con "TEVA" en una cara y "B1" en el otro lado de la tableta.

4 CONTRAINDICACIONES

Letrozole comprimidos puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada y el beneficio clínico a las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama no ha sido demostrada. Letrozole tabletas están contraindicados en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Si letrozole tabletas se utilizan durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto [consulte Uso en Poblaciones Específicas (8.1)].

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Este producto contiene FD

5.1 Hueso Efectos

El uso de letrozol puede causar disminuciones en la densidad mineral ósea (DMO). Debe considerarse la monitorización de la DMO. Los resultados de un subestudio para evaluar la seguridad en el tratamiento adyuvante de comparar el efecto sobre la columna lumbar (L2 a L4) de la densidad mineral ósea (DMO) de tratamiento adyuvante con letrozole para que con tamoxifeno mostraron a los 24 meses con una mediana de disminución en la DMO de columna lumbar de 4.1% en el letrozole brazo en comparación con una mediana de aumento de 0,3% en el tamoxifeno brazo (diferencia = 4.4%) (P< 0.0001) [consulte Reacciones Adversas (6.1)]. Actualizados los resultados de la DMO sub-estudio en la ampliación del tratamiento adyuvante demostrado que a los 2 años de los pacientes que recibieron letrozol tuvieron una mediana de disminución desde el inicio de 3.8% en la DMO de la cadera en comparación con una mediana de disminución de 2.0% en el grupo placebo. Los cambios de línea de base en la DMO de columna lumbar en letrozole y tratados con placebo de grupos no fueron significativamente diferentes [consulte Reacciones Adversas (6.2)].

En el adyuvante de prueba de la incidencia de fracturas de hueso en cualquier momento después de la aleatorización fue de 13,8% para el letrozole y el 10,5% para el tamoxifeno. La incidencia de la osteoporosis fue del 5,1% para el letrozole y el 2,7% de tamoxifeno [consulte Reacciones Adversas (6.1)]. En el extendido adyuvante de prueba de la incidencia de fracturas de hueso en cualquier momento después de la aleatorización fue de 13.3% para el letrozole y el 7,8% para el placebo. La incidencia de las nuevas osteoporosis fue del 14,5% para el letrozole y el 7,8% para el grupo placebo [consulte Reacciones Adversas (6.3)].

5.2 Colesterol

Debe considerarse la monitorización de las concentraciones séricas de colesterol. En el adyuvante de prueba de hipercolesterolemia fue reportado en el 52.3% de letrozole los pacientes y el 28,6% de tamoxifeno pacientes. CTC grado 3 a 4 hipercolesterolemia fue reportado en el 0,4% de letrozole pacientes y 0,1% de los pacientes tamoxifeno. También en el tratamiento adyuvante, un aumento de ≥ 1,5 X LSN en el colesterol total (en general, no en ayunas) se observó en los pacientes en monoterapia que había basales de colesterol total en suero dentro del rango normal (es decir, ≤ 1,5 X LSN) en 151/1843 (8.2%) en letrozole vs 57/1840 (3.2%). Reductor de lípidos medicamentos se requiere para el 25% de los pacientes en el letrozol y el 16% en tamoxifeno [consulte Reacciones Adversas (6.1)].

5.3 Insuficiencia Hepática

Los sujetos con cirrosis e insuficiencia hepática grave, que fueron tratados con 2,5 mg de letrozol tabletas con experiencia de aproximadamente dos veces la exposición a letrozol como voluntarios sanos con función hepática normal. Por lo tanto, una reducción de la dosis se recomienda para esta población de pacientes. El efecto de la insuficiencia hepática sobre letrozole la exposición en pacientes con cáncer, con elevados niveles de bilirrubina no ha sido determinada [consulte Dosificación y Administración (2.5)].

5.4 la Fatiga y los Mareos

Porque la fatiga, los mareos y la somnolencia se han reportado con el uso de letrozol, se recomienda precaución al conducir o utilizar maquinaria hasta que sepa cómo el paciente reacciona a letrozole uso.

5.5 Prueba De Laboratorio Anomalías

Ningún efecto relacionado con la dosis de letrozol en cualquier hematológicas o química clínica parámetro era evidente. Moderada disminuye en el recuento de linfocitos, de significado clínico incierto, se han observado en algunos pacientes que recibieron letrozol 2.5 mg. Esta depresión fue transitoria en aproximadamente la mitad de los afectados. Dos pacientes en el letrozol desarrolló trombocitopenia

6 REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más graves por el uso de letrozol son:

• Hueso efectos [consulte Advertencias y Precauciones (5.1)]
• Los aumentos en los niveles de colesterol [consulte Advertencias y Precauciones (5.2)]

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diferentes, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

6.1 Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano

La mediana de duración de tratamiento de tratamiento adyuvante fue de 60 meses y la mediana de duración del seguimiento para la seguridad fue de 73 meses para los pacientes que recibieron letrozol y el tamoxifeno.

Ciertas reacciones adversas fueron prospectivamente especificado para el análisis, basado en el conocido propiedades farmacológicas y efectos secundarios de los perfiles de los dos fármacos.

Las reacciones adversas fueron analizados independientemente de que el síntoma se presente o ausente en la línea de base. La mayoría de las reacciones adversas notificadas (aproximadamente el 75% de los pacientes de presentación de informes 1 o más AE) fueron de Grado 1 o de Grado 2 aplicación de la Común de la Toxicidad de los Criterios de la Versión 2.0/ Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos, la versión 3.0. Tabla 1describe las reacciones adversas (Grados 1 a 4), con independencia de la relación con el estudio del tratamiento adyuvante de prueba para la monoterapia brazos de análisis de seguridad (de la población).

Nota: el aparato circulatorio (incluyendo cerebrovascular y de enfermedad tromboembólica), esquelético y urogenital/endometrial eventos y segundas neoplasias fueron recolectados a lo largo de la vida. Todos estos eventos se supone que ser de CTC grado 3 a 5 y no fueron calificados individualmente.

Cuando se consideran todos los grados durante el tratamiento del estudio, una mayor incidencia de eventos fue visto por letrozole con respecto a las fracturas (10.1% vs 7.1%), infarto de miocardio (1.0% vs 0.5%) y artralgia (25.2% vs 20.4%) (letrozole vs tamoxifeno, respectivamente). Una mayor incidencia fue visto por tamoxifeno respecto a los eventos tromboembólicos (2.1% vs 3.6%), hiperplasia endometrial/cáncer (0.3% vs 2,9%), y la proliferación endometrial trastornos (0.3% vs 1.8%) (letrozole vs tamoxifeno, respectivamente).

En una mediana de seguimiento de 73 meses, una mayor incidencia de eventos fue visto por letrozole (13.8%) que para el tamoxifeno (10.5%) con respecto a las fracturas. Una mayor incidencia fue visto por tamoxifeno en comparación con letrozol con respecto a los eventos tromboembólicos (4.5% vs 2,9%), y hiperplasia endometrial o cáncer (2.9% vs 0.4%) (tamoxifeno vs letrozole, respectivamente).

Hueso de Estudio: Resultados de la fase 3 estudio de seguridad en 262 mujeres posmenopáusicas con resecado receptores positivos de cáncer de mama precoz en el tratamiento adyuvante de comparar el efecto sobre la columna lumbar (L2 a L4) de la densidad mineral ósea (DMO) de tratamiento adyuvante con letrozole para que con tamoxifeno mostraron a los 24 meses con una mediana de disminución en la DMO de columna lumbar de 4.1% en el letrozole brazo en comparación con una mediana de aumento de 0,3% en el tamoxifeno brazo (diferencia = 4.4%) (P< 0.0001). No patients with a normal BMD at baseline became osteoporotic over the 2 years and only 1 patient with osteopenia at baseline (T score of -1.9) developed osteoporosis during the treatment period (assessment by central review). The results for total hip BMD were similar, although the differences between the two treatments were less pronounced. During the 2 year period, fractures were reported by 4 of 103 patients (4%) in the letrozole arm, and 6 of 97 patients (6%) in the tamoxifen arm.

Los lípidos de Estudio: En una fase 3 estudio de seguridad en 262 mujeres posmenopáusicas con resecado receptor positivo precoz del cáncer de mama a los 24 meses la comparación de los efectos sobre el perfil lipídico de los adyuvantes letrozole al tamoxifeno, el 12% de los pacientes en el letrozol tuvieron al menos un valor de colesterol total de un mayor CTCAE de grado que al inicio del estudio, en comparación con el 4% de los pacientes en tratamiento con tamoxifeno.

6.2 Extendido el Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano, la Mediana de Duración de Tratamiento de 24 Meses

La mediana de la duración de la extendida tratamiento adyuvante fue de 24 meses y la mediana de duración del seguimiento para la seguridad fue de 28 meses para los pacientes que recibieron letrozol y el placebo.

Tabla 2se describen las reacciones adversas que ocurren con una frecuencia de al menos el 5% en cualquier grupo de tratamiento durante el tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas notificadas fueron de Grado 1 y Grado 2, basado en el Común de la Toxicidad de los Criterios de la Versión 2.0. En la ampliación del tratamiento adyuvante, el reportados relacionados con las drogas las reacciones adversas que fueron significativamente diferente del placebo fueron sofocos, artralgia/artritis, y mialgias.

Basado en una mediana de seguimiento de los pacientes durante 28 meses, la incidencia de fracturas clínicas desde el núcleo estudio aleatorizado en pacientes que recibieron letrozol, que fue del 5,9% (152) y placebo fue de 5.5% (142). La incidencia de auto-reporte de la osteoporosis fue mayor en los pacientes que recibieron letrozol 6.9% (176) que en los pacientes que recibieron placebo 5.5% (141). Los bifosfonatos se administra a un 21,1% de los pacientes que recibieron letrozol y el 18,7% de los pacientes que recibieron placebo.

La incidencia de eventos isquémicos cardiovasculares desde el núcleo estudio aleatorizado fue comparable entre los pacientes que recibieron letrozol 6.8% (175) y placebo 6.5% (167).

Un paciente informado medida que captura el tratamiento impacto importante en los síntomas asociados con la deficiencia de estrógenos, demostró una diferencia a favor del placebo para vasomotora y sexual síntoma dominios.

Hueso Sub-estudio:[consulte Advertencias y Precauciones (5.1)].

Lípidos Sub-estudio:En la ampliación del tratamiento adyuvante, basado en una mediana de tiempo de seguimiento de 62 meses, no hubo diferencia significativa entre el letrozol y el placebo en el colesterol total o en cualquier fracción de lípidos en cualquier momento más de 5 años. El uso de hipolipemiantes o manejo dietético de la elevación de los lípidos fue permitido [consulte Advertencias y Precauciones (5.2)].

6.3 Updated Analysis, Extended Adjuvant Treatment of Early Breast Cancer, Median Treatment Duration of 60 Months

El prolongado tratamiento adyuvante juicio fue cegados temprano [consulte Reacciones Adversas(6.2)]. En la actualizada (análisis final), en general los efectos secundarios observados fueron consistentes con los observados en una mediana de duración de tratamiento de 24 meses.

Durante el tratamiento o dentro de los 30 días después de suspender el tratamiento (mediana de duración del tratamiento es de 60 meses) una mayor tasa de fracturas se observó para el letrozole (10.4%) en comparación con el placebo (5.8%), como también una mayor tasa de osteoporosis (letrozole 12.2% vs placebo 6.4%).

Basado en 62 meses, la mediana de duración del seguimiento en el ensayo aleatorizado de letrozole brazo en la Seguridad de la población, la incidencia de nuevas fracturas en cualquier momento después de la aleatorización fue de 13.3% para el letrozole y el 7,8% para el placebo. La incidencia de las nuevas osteoporosis fue del 14,5% para el letrozole y el 7,8% para el placebo. Durante el tratamiento o dentro de los 30 días después de suspender el tratamiento (mediana de duración del tratamiento es de 60 meses) la incidencia de eventos cardiovasculares fue de 9,8% para el letrozole y 7.0% para el placebo.

Basado en 62 meses, la mediana de duración del seguimiento en el ensayo aleatorizado de letrozole brazo en la Seguridad de la población, la incidencia de la enfermedad cardiovascular en cualquier momento después de la aleatorización fue de 14.4%, para el letrozole y 9.8% para el placebo.

Lípidos sub-estudio: En la ampliación del tratamiento adyuvante, basado en una mediana de tiempo de seguimiento de 62 meses, no hubo diferencia significativa entre el letrozol y el placebo en el colesterol total o en cualquier fracción de lípidos más de 5 años. El uso de hipolipemiantes o manejo dietético de la elevación de los lípidos fue permitido [consulte Advertencias y Precauciones (5.2)].

6.4 Tratamiento de Primera Línea del Cáncer de Mama Avanzado

Un total de 455 pacientes fueron tratados durante una mediana de tiempo de exposición de 11 meses. La incidencia de reacciones adversas fue similar para letrozol y el tamoxifeno. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas fueron dolor de huesos, sofocos, dolor de espalda, náuseas, artralgia y disnea. Las suspensiones de reacciones adversas diferente a la progresión del tumor se produjo en 10/455 (2%) de los pacientes en el letrozol y en 15/455 (3%) de los pacientes en tratamiento con tamoxifeno.

Las reacciones adversas, independientemente de la relación con el fármaco en estudio, que fueron publicados en al menos el 5% de las pacientes tratadas con letrozol 2,5 mg o tamoxifeno de 20 mg en el tratamiento de primera línea de estudio se muestran en la Tabla 3.

Otros menos frecuentes (≤ 2%) reacciones adversas consideradas emergentes en ambos grupos de tratamiento, incluidos periféricos de eventos tromboembólicos, eventos cardiovasculares, y los eventos cerebrovasculares. Periféricos de eventos tromboembólicos incluye la trombosis venosa, flebitis, trombosis de la vena porta y la embolia pulmonar. Eventos cardiovasculares incluida la angina de pecho, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, y la enfermedad cardíaca coronaria. Eventos cerebrovasculares incluidos los ataques isquémicos transitorios, trombosis o derrame cerebral hemorrágico y el desarrollo de la hemiparesia.

6.5 Tratamiento de Segunda Línea del Cáncer de Mama Avanzado

Estudio de las suspensiones en el acetato de megestrol estudio de comparación de las reacciones adversas diferente a la progresión del tumor fueron 5/188 (2.7%) en letrozole 0.5 mg, en 4/174 (2.3%) en el letrozol 2.5 mg, y en 15/190 (7.9%) en acetato de megestrol. Hubo menos eventos tromboembólicos en tanto letrozole dosis que en el acetato de megestrol brazo (0.6% vs 4.7%). También hubo menos sangrado vaginal (0.3% vs 3.2%) en letrozole que en el acetato de megestrol. En la aminoglutetimida estudio de comparación, las suspensiones por otras razones que la progresión se produjo en 6/193 (3.1%) en 0,5 mg de letrozol, 7/185 (3.8%) en 2,5 mg de letrozol, y 7/178 (3.9%) de los pacientes en la aminoglutetimida.

Comparaciones de la incidencia de las reacciones adversas no reveló diferencias significativas entre la alta y la baja dosis de letrozole grupos en estudio. La mayoría de las reacciones adversas observadas en todos los grupos de tratamiento fueron de leves a moderados en severidad y generalmente no es posible distinguir las reacciones adversas debido al tratamiento de las consecuencias de la paciente de cáncer de mama metastásico, los efectos de la privación de estrógenos, o enfermedad intercurrente.

Las reacciones adversas, independientemente de la relación con el fármaco en estudio, que fueron publicados en al menos el 5% de las pacientes tratadas con letrozol 0.5 mg de letrozol 2.5 mg de acetato de megestrol, o la aminoglutetimida en los dos ensayos controlados se muestra en la Tabla 4.

Otros menos frecuentes (< 5%) reacciones adversas consideradas emergentes e informado en al menos 3 de las pacientes tratadas con letrozol, incluida la hipercalcemia, fracturas, la depresión, la ansiedad, el derrame pleural, alopecia, aumento de la sudoración y el vértigo.

6.6 Primera y la Segunda Línea de Tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado

In the combined analysis of the first- and second-line metastatic trials and postmarketing experiences other adverse reactions that were reported were cataract, eye irritation, palpitations, cardiac failure, tachycardia, dysesthesia (including hypesthesia/paresthesia), arterial thrombosis, memory impairment, irritability, nervousness, urticaria, increased urinary frequency, leukopenia, stomatitis cancer pain, pyrexia, vaginal discharge, appetite increase, dryness of skin and mucosa (including dry mouth), and disturbances of taste and thirst.

6.7 Experiencia Posterior A La Comercialización

Los casos de visión borrosa, aumento de las enzimas hepáticas, angioedema, reacciones anafilácticas, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, y la hepatitis han sido reportados. Los casos de síndrome del túnel carpiano y el dedo en gatillo se han identificado durante el período posterior a la aprobación del uso de letrozol.

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Tamoxifeno

La coadministración de letrozol y el tamoxifeno 20 mg al día resultó en una reducción de letrozole los niveles plasmáticos de 38% en promedio. Experiencia clínica en la segunda línea de cáncer de mama ensayos indica que el efecto terapéutico de letrozole terapia no es afectada si esta medicina se administra inmediatamente después de tamoxifeno.

La cimetidina

Un estudio de interacción farmacocinética con cimetidina no mostró ningún efecto clínicamente significativo sobre el letrozol farmacocinética.

La warfarina

Un estudio de interacción con la warfarina no mostró ningún efecto clínicamente significativo de letrozol en la farmacocinética de la warfarina.

Otros agentes contra el cáncer

No hay experiencia clínica hasta la fecha sobre el uso de letrozol en combinación con otros agentes contra el cáncer.

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

Efectos Teratogénicos

Embarazo categoría X [] []

El letrozol puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada y el beneficio clínico a las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama no ha sido demostrada. Letrozol está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Si se usa este medicamento durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Letrozole causada resultados adversos del embarazo, incluyendo malformaciones congénitas, en ratas y conejos a dosis mucho más pequeñas que el diario la máxima dosis recomendada en humanos (MRHD) en mg/m²base. Efectos incluyen aumento de la post-implantación de la pérdida del embarazo y la reabsorción, menos vivir de los fetos, y fetales malformaciones que afectan a la función renal y esquelético de los sistemas. Datos de animales y el letrozol en el mecanismo de acción plantean la preocupación de que el letrozol podría ser un teratógeno humano así.

Estudios de reproducción en ratas mostraron embrión y toxicidad fetal en letrozole dosis durante la organogénesis mayor que o igual a 1/100 de la cantidad máxima diaria recomendada en humanos de la dosis (MHRD) (mg/m²base). Los efectos adversos incluyen: la mortalidad intrauterinabase) causada fetal cúpula de la cabeza y del cuello del útero/centrum vertebral de la fusión. En conejos, el letrozol causado embrión y del feto toxicidad a dosis de aproximadamente 1/100,000 y 1/10,000 el diario MHRD respectivamente (mg/m²base). Anomalías fetales incluyen incompleta la osificación del cráneo, sternebrae, y las delanteras y las patas traseras [ver Toxicología No clínica (13.2)].

Los médicos deben discutir la necesidad de un método anticonceptivo adecuado con las mujeres que están recientemente de la menopausia. Debe utilizarse un método anticonceptivo hasta que postmenopáusicas estado está clínicamente bien establecido.

8.3 Madres Lactantes

Se desconoce si esta medicina se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de letrozole, debería tomar una decisión de si se debe interrumpir la lactancia o suspender la administración del fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

8.4 Uso Pediátrico

La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

8.5 Uso Geriátrico

La edad media de los pacientes en todos los estudios de primera línea y de segunda línea en el tratamiento de metástasis de cáncer de mama fue de 64 a 65 años. Aproximadamente 1/3 de los pacientes ≥ 70 años de edad. En la primera línea de estudio, los pacientes ≥ 70 años de edad con experiencia de más tiempo a la progresión del tumor y mayores tasas de respuesta de los pacientes < 70.

Para el tratamiento adyuvante, más de 5,100 mujeres posmenopáusicas fueron enrolados en el estudio clínico. En total, el 41% de los pacientes eran mayores de 65 años de edad o más al momento de la inscripción, mientras que el 12% tenían 75 o más. En la ampliación del tratamiento adyuvante, no hay diferencias globales en la seguridad o eficacia fueron observadas entre estos pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, y otros informes de la experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes, pero una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada no se puede descartar.

En el tratamiento adyuvante, más de 8.000 mujeres posmenopáusicas fueron enrolados en el estudio clínico. En total, el 36% de los pacientes eran mayores de 65 años de edad o más al momento de la inscripción, mientras que el 12% tenían 75 o más. Más reacciones adversas en general fueron reportados en pacientes de edad avanzada, independientemente del tratamiento del estudio de asignación. Sin embargo, en comparación con el tamoxifeno, no hay diferencias globales con respecto a la seguridad y la eficacia de los perfiles fueron observados entre los pacientes ancianos y los pacientes más jóvenes.

10 SOBREDOSIS

Casos aislados de letrozole sobredosis se han reportado. En estos casos, la más alta de una sola dosis ingerida fue de 62,5 mg o 25 tabletas. Mientras que no hay reacciones adversas graves se registraron en estos casos, debido a los limitados datos disponibles, no firmes recomendaciones para el tratamiento puede ser realizado. Sin embargo, el vómito puede ser inducida si el paciente está alerta. En general, la atención de apoyo y monitoreo frecuente de los signos vitales son también apropiadas. En dosis única de estudios, la dosis máxima utilizada fue de 30 mg, que fue bien tolerado

La mortalidad fue observada en ratones y ratas después de una dosis oral única que eran igual o superior a 2.000 mg/kg (alrededor de 4.000 a 8.000 veces la cantidad máxima diaria recomendada en humanos de la dosis en mg/m²base)base)

11 DESCRIPCIÓN

Letrozole tablets USP para administración oral contiene 2,5 mg de letrozol, un fármaco inhibidor de la aromatasa (inhibidor de los estrógenos de síntesis). Es químicamente descrito como de 4,4'-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethylene)dibenzonitrile, y su fórmula estructural es

C₁₇H₁₁N₅M. W. 285.31

El letrozol es un color blanco a amarillento polvo cristalino, muy soluble en diclorometano, ligeramente soluble en etanol, y prácticamente insoluble en agua. Tiene un intervalo de fusión de 184 a 185° C.

Letrozole tablets USP están disponibles como 2,5 mg comprimidos para administración oral.

Inactive Ingredients: colloidal silicon dioxide, FD&C blue #2 aluminum lake, FD&C yellow #5 aluminum lake, iron oxide yellow, lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, sodium starch glycolate, starch, talc, and titanium dioxide.

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de Acción

El crecimiento de algunos tipos de cáncer de la mama es estimulada o mantenidas por los estrógenos. Tratamiento del cáncer de mama pensado para ser hormonalmente sensibles (es decir, los estrógenos y/o progesterona positivos al receptor o receptores desconocidos) ha incluido una variedad de esfuerzos para disminuir los niveles de estrógeno (ovariectomía, adrenalectomía, la hipofisectomía) o inhibir los efectos del estrógeno (antiestrógenos y agentes progestacionales). Estas intervenciones conducen a la disminución de la masa tumoral o el retraso en la progresión del tumor en algunas mujeres.

En las mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se deriva principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos suprarrenales (principalmente de androstenediona y testosterona) a la estrona y estradiol. La supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el tejido de cáncer de sí mismo que se puede lograr específicamente por la inhibición de la enzima aromatasa.

El letrozol es un fármaco inhibidor competitivo de la enzima aromatasa sistema

Letrozole inhibe la enzima aromatasa por competitivamente la unión al grupo hemo del citocromo P450 de la subunidad de la enzima, lo que resulta en una reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos. El tratamiento de las mujeres con letrozole reduce significativamente el suero de estrona, estradiol y estrona sulfato y no se ha demostrado que afectan significativamente corticosteroide suprarrenal síntesis, la síntesis de aldosterona, o la síntesis de las hormonas tiroideas.

12.2 Farmacodinámica

En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, a diario una dosis de 0,1 mg a 5 mg de letrozol suprimir las concentraciones plasmáticas de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75% a 95% de la línea de base con la supresión máxima se logra en un plazo de dos a tres días. La supresión está relacionada con la dosis, con dosis de 0,5 mg y superiores, dando muchos de los valores de la estrona y sulfato de estrona que estaban por debajo del límite de detección en los ensayos. Supresión de estrógenos se mantuvo durante todo el tratamiento en todos los pacientes tratados con 0,5 mg o más.

El letrozol es altamente específico en la inhibición de la actividad de la aromatasa. No hay deterioro de la esteroidogénesis suprarrenal. No clínicamente relevantes que se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxi-progesterona, ACTH o en la actividad de la renina plasmática entre los pacientes postmenopáusicas tratadas con una dosis diaria de letrozole de 0,1 mg a 5 mg. El test de estimulación con ACTH realizados después de las 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5, y 5 mg no indican ninguna atenuación de la aldosterona o la producción de cortisol. Glucocorticoides o mineralocorticoides la suplementación es, por lo tanto, no es necesario.

Los cambios No se observaron en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstendiona y testosterona) entre mujeres sanas postmenopáusicas después de 0.1, 0.5 y 2.5 mg de dosis únicas de letrozole o en las concentraciones plasmáticas de androstenediona entre los pacientes postmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg. Esto indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conducen a la acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH no fueron afectados por el letrozol en los pacientes, ni la función de la tiroides según lo evaluado por los niveles de TSH, captación de T3 y T4 niveles.

12.3 Farmacocinética

Absorción y Distribución:El letrozol es rápida y completamente absorbido desde el tracto gastrointestinal y la absorción no es afectada por los alimentos. Se metaboliza lentamente a un inactivo cuyo metabolito glucurónido conjugado se excreta función renal, lo que representa el principal despacho de la vía. Alrededor del 90% de radiomarcado letrozole es recuperado en la orina. Letrozole la vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 2 días y el estado de equilibrio de la concentración plasmática después de la diaria de 2,5 mg de dosis se alcanza en 2 a 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario son de 1,5 a 2 veces mayor que la predicha a partir de las concentraciones medidas después de una sola dosis, lo que indica un leve la no-linealidad en la farmacocinética de letrozol en la administración diaria de 2,5 mg. Estos niveles de estado estacionario se mantiene durante largos periodos de tiempo, sin embargo, y la continua acumulación de letrozol no se produce. El letrozol es débilmente proteína unida y tiene un gran volumen de distribución (aproximadamente 1,9 L/kg).

Metabolismo y Excreción:Metabolismo a un farmacológicamente inactivo-carbinol metabolito (4,4'-metanol-bisbenzonitrile) y la excreción renal de la glucurónido conjugado de este metabolito es la principal vía de letrozole despacho. El radiofármaco se recuperó en la orina, al menos, el 75% fue el glucurónido de la carbinol metabolito, aproximadamente el 9% fue de dos metabolitos no identificados, y el 6% se mantuvo sin cambios letrozol. En los microsomas humanos con los específicos de la isoenzima CYP actividad de CYP3A4 metaboliza letrozole a la carbinol metabolito mientras CYP2A6 formado tanto este metabolito y su cetona analógica. En microsomas de hígado humano, letrozole fuertemente inhibida CYP2A6 y moderadamente inhibe la CYP2C19.

Pediátrica, Geriátrica y la Raza:En el estudio de las poblaciones (adultos con un rango de edad de 35 a > 80 años), no hay cambio en los parámetros farmacocinéticos se observó con el aumento de la edad. Las diferencias en el letrozol farmacocinética entre adultos y la población pediátrica no se han estudiado. Las diferencias en el letrozol farmacocinética debido a la raza no han sido estudiadas.

Insuficiencia Renal:En un estudio de voluntarios de la variación de la función renal (24 horas aclaramiento de creatinina: de 9 a 116 mL/min), ningún efecto de la función renal sobre la farmacocinética de una sola dosis de 2,5 mg de letrozol se encontró. Además, en un estudio de 347 pacientes con cáncer de mama avanzado, cerca de la mitad de los cuales recibieron 2,5 mg de letrozol y la mitad de 0,5 mg de letrozol, insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina calculado: 20 a 50 mL/min) no afecta el estado estacionario de plasma letrozole concentraciones.

Insuficiencia Hepática:En un estudio de pacientes con leve a moderada no metastásico de disfunción hepática (por ejemplo, la cirrosis, la clasificación de Child-Pugh a y B), el AUC promedio de los valores de los voluntarios con insuficiencia hepática moderada en un 37% mayor que en sujetos normales, pero aún dentro del rango observado en sujetos sin deterioro de la función.

In a pharmacokinetic study, subjects with liver cirrhosis and severe hepatic impairment (Child-Pugh classification C, which included bilirubins about 2 to 11 times ULN with minimal to severe ascites) had two-fold increase in exposure (AUC) and 47% reduction in systemic clearance. Breast cancer patients with severe hepatic impairment are thus expected to be exposed to higher levels of letrozole than patients with normal liver function receiving similar doses of this drug [see Dosage and Administration (2.5)].

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Un convencionales de estudio de la carcinogénesis en ratones a dosis de 0,6 a 60 mg/kg/día (aproximadamente de 1 a 100 veces la cantidad máxima diaria recomendada en humanos de la dosis en mg/m²base), administrado por sonda oral de hasta 2 años reveló un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de la benignos los tumores del estroma ovárico. La incidencia de la combinación de adenoma hepatocelular y el carcinoma mostró una tendencia significativa en las mujeres cuando el grupo de dosis alta fue excluido debido a la baja supervivencia. En un estudio separado, el plasma de las AUC_0-12hlos niveles en los ratones a los 60 mg/kg/día fue de 55 veces mayor que la de las AUC_0-24hnivel en pacientes con cáncer de mama en las dosis recomendadas. El estudio de carcinogénesis en ratas a dosis orales de 0,1 a 10 mg/kg/día (alrededor de 0,4 a 40 veces el diario la máxima dosis recomendada en humanos en mg/m²base) hasta 2 años también se produce un aumento en la incidencia de la benignos los tumores del estroma ovárico a 10 mg/kg/día. Ovario hiperplasia se observó en las hembras a dosis iguales o superiores a 0,1 mg/kg/día. A 10 mg/kg/día, plasma AUC_0-24hlos niveles en las ratas fueron 80 veces mayor que el nivel en pacientes con cáncer de mama en las dosis recomendadas.

Letrozole no fue mutagénico en in vitropruebas (Ames y E. coli pruebas bacteriológicas), pero se observó un potencial clastogen en in vitroensayos (CHO K1 y CCL 61 células ováricas de hámster Chino). Letrozole no fue clastogénico en vivo(ensayo de micronúcleos en ratas).

Estudios para investigar el efecto de letrozole sobre la fertilidad no se han realizadobase, respectivamente).

Letrozole administra a los jóvenes (después del día 7), las ratas de 12 semanas de duración en el 0.003, 0,03 y 0,3 mg/kg/día por vía oral por sonda nasogástrica, se tradujo en negativas esquelético/crecimiento (efectos de la maduración ósea, la densidad mineral ósea) y neuroendocrino y el desarrollo reproductivo de las perturbaciones del eje hipotálamo-hipófisis en la exposición a menos de exposición previstas en la clínica de la dosis de 2,5 mg/día. La disminución de la fertilidad fue acompañado por la hipertrofia de la hipófisis y testicular cambios que incluyen la degeneración de la seminíferos epitelio tubular y la atrofia del tracto reproductivo femenino. Las ratas jóvenes en este estudio se les permitió recuperarse después de la discontinuación de letrozole tratamiento de 42 días. Cambios histopatológicos no fueron reversibles al clínicamente relevantes exposiciones.

13.2 Animal Toxicología y/o Farmacología

Toxicología Reproductiva:Estudios de reproducción en ratas tratadas con letrozol dosis mayor que o igual a 0,003 mg/kg (aproximadamente 1/100 de la diaria máxima dosis recomendada en humanos en mg/m²base), administrado durante el período de organogénesis, han demostrado que el letrozol es embriotóxico y fetotóxico, como se indica por intrauterino de mortalidad, el aumento de la resorción ósea, aumento de la después de la implantación de la pérdida, disminución de la cantidad de fetos con anomalías fetales y incluyendo la ausencia y el acortamiento de la papila renal, dilatación de uréter, edema y osificación incompleta de la frontal del cráneo y metatarsianos. Letrozole fue teratogénico en ratas. Un 0,03 mg/kg (dosis de alrededor de 1/10 de la cantidad máxima diaria recomendada en humanos de la dosis en mg/m²base) causada fetal cúpula de la cabeza y del cuello del útero/centrum vertebral de la fusión.

El letrozol es embriotóxico en dosis iguales o mayores de 0.002 mg/kg y fetotóxico cuando se administra a los conejos a 0,02 mg/kg (aproximadamente 1/100,000 y 1/10,000 el diario la máxima dosis recomendada en humanos en mg/m²base, respectivamente). Anomalías fetales incluyen incompleta la osificación del cráneo, sternebrae, y las delanteras y las patas traseras.

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 Actualizado el Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano

En un estudio multicéntrico de inscribir a más de 8.000 mujeres posmenopáusicas con resecado, receptor-positivo precoz del cáncer de mama, uno de los siguientes tratamientos fue aleatorizado, en doble ciego manera:

•  Opción 1:
•  A. tamoxifeno por 5 años
•  B. letrozol durante 5 años
•  C. tamoxifeno durante 2 años, seguidos por letrozol durante 3 años
•  D. letrozol durante 2 años, seguido de tamoxifeno durante 3 años
•  Opción 2:
•  A. tamoxifeno por 5 años
•  B. letrozol durante 5 años

El estudio en el tratamiento adyuvante, BIG 1-98 fue diseñado para responder a dos preguntas principales: si letrozol durante 5 años fue superior al tamoxifeno por 5 años (Principal Núcleo de Análisis) y si el cambio endocrino tratamientos a los 2 años fue superior para continuar con el mismo agente para un total de 5 años (Secuencial de los Tratamientos de Análisis). Selecciona las características basales de la población de estudio se muestran en la Tabla 5. El objetivo primario de este estudio fue la supervivencia libre de enfermedad (DFS) (es decir, el intervalo entre la aleatorización y antes de la aparición de un local, regional, o la recurrencia a distancia o invasivo cáncer de mama contralateral, o muerte por cualquier causa). Los criterios de valoración secundarios fueron la supervivencia global (OS), sistémico de supervivencia libre de enfermedad (SDFS), invasivo de cáncer de mama contralateral, el tiempo a la recurrencia del cáncer de mama (TBR) y el tiempo de metástasis a distancia (TDM).

El Principal Núcleo de Análisis (PCA) se incluyeron todos los pacientes y todos los de seguimiento en los brazos de monoterapia, tanto en la aleatorización de las opciones, pero el seguimiento en los dos tratamientos secuenciales de armas fue truncado 30 días después de la conmutación de los tratamientos. El PCA se llevó a cabo en una mediana de duración de tratamiento de 24 meses y una mediana de seguimiento de 26 meses. Letrozole fue superior a tamoxifeno en todas las estaciones, excepto la supervivencia global y cáncer de mama contralateral [por ejemplo, DFS: hazard ratio, HR 0.79= 0.002

En 2005, basado en las recomendaciones de la independiente Comité de Monitorización de Datos, el tamoxifeno brazos estaban cegados y se permitió a los pacientes a completar inicial de la terapia adyuvante con letrozol (si habían recibido tamoxifeno durante al menos 2 años) o para iniciar extendido adyuvante del tratamiento con letrozol (si habían recibido tamoxifeno durante al menos 4,5 años) si seguía vivo y libre de enfermedad. En total, 632 pacientes cruzó a letrozol o a otro inhibidor de la aromatasa. Aproximadamente el 70% (448) de estos 632 pacientes cruzó a letrozole para completar inicial de la terapia adyuvante y la mayoría de estos cruzados en los años 3 a 4. Todos estos pacientes fueron en la Opción 1. Un total de 184 pacientes comenzaron ampliado de la terapia adyuvante con letrozol (172 pacientes) o con otro inhibidor de la aromatasa (12 pacientes). Para explorar el impacto de este selectivo crossover, los resultados de los análisis censura de seguimiento en la fecha del selectivo crossover (en el tamoxifeno brazo) se presentan a la Monoterapia Brazos Análisis (MAA).

The PCA allowed the results of letrozole for 5 years compared with tamoxifen for 5 years to be reported in 2005 after a median follow-up of only 26 months. The design of the PCA is not optimal to evaluate the effect of letrozole after a longer time (because follow-up was truncated in two arms at around 25 months). The Monotherapy Arms Analysis (ignoring the two sequential treatment arms) provided follow-up equally as long in each treatment and did not over-emphasize early recurrences as the PCA did. The MAA thus provides the clinically appropriate updated efficacy results in answer to the first primary question, despite the confounding of the tamoxifen reference arm by the selective crossover to letrozole. The updated results for the MAA are summarized in Table 6. La mediana de seguimiento para este análisis es de 73 meses.

La secuencia de Tratamientos de Análisis (STA) se dirige a la segunda pregunta principal del estudio. El análisis principal de la secuencia de Tratamientos de Análisis (STA) fue de interruptor (o equivalente punto de tiempo en monoterapia brazos) 30 días (STA-S) con una prueba de dos caras que se aplica a cada comparación de pares, en el 2.5%. Análisis adicionales se llevaron a cabo a partir de la aleatorización (ESTRELLA), pero estas comparaciones (añadido en función de la evolución de la práctica médica) que estaban siendo alimentadas con eficacia.

ITT análisis ignora selectiva de cruce en tamoxifeno brazos

Censurado el análisis de los censores de seguimiento en la fecha de selectivo de cruce en el 632 pacientes que cruzó a letrozol o a otro inhibidor de la aromatasa después de que el tamoxifeno brazos estaban cegados en 2005

Figura 1muestra las curvas de Kaplan-Meier para la Supervivencia Libre de Enfermedad Monoterapia Análisis

DFS eventos definidos como loco-regional de la recurrencia, metástasis a distancia, invasivo de cáncer de mama contralateral, o la muerte de cualquier causa (es decir, la definición excluye a los de segundo no mama cáncer primario).

Las medianas de supervivencia global para ambos brazos no se han alcanzado para la Monoterapia Brazos Análisis (MAA). No hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia global. El cociente de riesgo para la supervivencia en el letrozole brazo en comparación con el tamoxifeno brazo fue de 0,87, IC 95% (0.75, 1.02) (ver Tabla 6). No hubo diferencias significativas en la DFS, OS, SDFS, y Distante DFS desde el conmutador en la secuencia de Tratamientos de Análisis con respecto a la monoterapia (por ejemplo, [Tamoxifeno 2 años, seguidos por] letrozole 3 años versus tamoxifeno más de 2 años, DFS HR 0.89

No hubo diferencias significativas en la DFS, OS, SDFS, y Distante DFS a partir de la aleatorización en la secuencia de Tratamientos de Análisis.

14.2 Extendido el Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano, la Mediana de Duración de Tratamiento de 24 Meses

Un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de letrozol se realizó en más de 5.100 mujeres posmenopáusicas con receptores positivos o desconocidos primario del cáncer de mama que estaban libres de la enfermedad después de 5 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno.

La duración prevista del tratamiento para los pacientes en el estudio fue de 5 años, pero el juicio se terminó antes de tiempo debido a un análisis interino mostrando una favorable letrozole efecto en el tiempo, sin recurrencia o cáncer de mama contralateral. En el momento de desenmascaramiento, las mujeres habían sido seguidos durante una media de 28 meses, el 30% de los pacientes habían completado 3 años o más de seguimiento y menos de 1% de los pacientes habían completado 5 años de seguimiento.

Selecciona las características basales de la población de estudio se muestran en la Tabla 7.

 Tabla 8muestra los resultados del estudio. Supervivencia libre de enfermedad fue medido como el tiempo desde la aleatorización hasta el primer evento de loco-regional o distante de la recurrencia de la enfermedad primaria o desarrollo de cáncer de mama contralateral o la muerte. DFS por el estado de los receptores hormonales, estado ganglionar y la quimioterapia adyuvante fueron similares a los resultados globales. Los datos fueron prematuros para un análisis de supervivencia.

IC = intervalo de confianza para el cociente de riesgo. Hazard ratio de menos de 1.0 indica que la diferencia en favor de letrozole (menor riesgo de recurrencia)

14.3 Actualizado Análisis de extender el Tratamiento Adyuvante del Cáncer de Mama Temprano, la Mediana de Duración de Tratamiento de 60 Meses

Actualizados los análisis se llevaron a cabo de una mediana de seguimiento de 62 meses. En el letrozole brazo, el 71% de los pacientes fueron tratados durante un mínimo de 3 años y el 58% de los pacientes completaron al menos 4,5 años adicionales de tratamiento adyuvante. Después de que el desenmascaramiento del estudio en una mediana de seguimiento de 28 meses, aproximadamente el 60% de los pacientes seleccionados en el grupo del placebo optado por cambiar a letrozol.

En este análisis actualizado se muestra en la Tabla 9, letrozole redujo significativamente el riesgo de la recurrencia del cáncer de mama o cáncer de mama contralateral en comparación con el placebo (HR 0.75= 0.001). Sin embargo, en la actualización de la DFS análisis (intervalo entre la aleatorización y el primer evento de loco-regional de la recurrencia, metástasis a distancia, cáncer de mama contralateral, o la muerte de cualquier causa) la diferencia de tratamiento fue muy diluido por el 60% de los pacientes en el grupo placebo cambiar a letrozol y que representan el 64% del total de placebo paciente - años de seguimiento. Ignorar estos interruptores, el riesgo de DFS evento fue reducido por un no-significativo 11% (HR 0.89

14.4 el Tratamiento de Primera Línea del Cáncer de Mama Avanzado

Un estudio aleatorizado, doble ciego, estudio multinacional en comparación con letrozol 2.5 mg con tamoxifeno 20 mg en 916 pacientes postmenopáusicas con localmente avanzado (Estadio IIIB o loco-regional de la recurrencia de la no susceptibles de tratamiento con cirugía o radioterapia) o el cáncer de mama metastásico. Tiempo hasta la progresión (TTP) fue el principal criterio de valoración de la prueba. Selecciona las características basales de este estudio se muestran en la Tabla 10.

Letrozole fue superior a tamoxifeno en el TTP y la tasa de respuesta objetiva de tumor (ver Tabla 11).

En la tabla 11resumen de los resultados de la prueba, con un total mediana de seguimiento de 32 meses.

(Todos los análisis están ajustados y el uso de 2 caras P-valores).

Figura 2muestra las curvas de Kaplan-Meier para la PTT.

Leyenda:Randomized letrozole: n = 458, events 57%, median overall survival 35 months (95% CI 32 to 38 months)

Aleatorizado tamoxifeno: n = 458, eventos de 57%, la mediana de supervivencia global de 32 meses (95% CI 28 a 37 meses)

En general long-rank P= 0.5136 (es decir, no hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en la supervivencia global).

La mediana de supervivencia global fue de 35 meses para el letrozole grupo y 32 meses para el grupo del tamoxifeno, con un P-valor 0.5136. El diseño del estudio permitió a los pacientes, para cruzar sobre la progresión a la otra terapia. Aproximadamente el 50% de los pacientes cruzado al frente de tratamiento brazo y casi todos los pacientes que han cruzado que lo habían hecho por 36 meses. La mediana de tiempo hasta el cruce fue de 17 meses (letrozole de tamoxifeno) y 13 meses (tamoxifeno para letrozol). En los pacientes que no cruzar al contrario brazo de tratamiento, la mediana de supervivencia fue de 35 meses con letrozol (n = 219, 95% CI 29 a 43 meses) vs 20 meses con tamoxifeno (n = 229, 95% CI 16 a 26 meses).

14.5 Tratamiento de Segunda Línea del Cáncer de Mama Avanzado

Letrozole fue inicialmente estudiado en dosis de 0,1 mg a 5.0 mg diarios en seis no comparativo de Fase I/II de los ensayos en 181 mujeres postmenopáusicas de estrógeno/receptor de progesterona positivo o desconocido de la mama avanzado cáncer los pacientes tratados previamente con al menos antiestrógeno de la terapia. Los pacientes habían recibido otras terapias hormonales y también puede haber recibido la terapia citotóxica. Ocho (20%) de cuarenta pacientes tratadas con letrozol 2.5 mg al día en Fase I/II de los ensayos lograr un objetivo en la respuesta del tumor (respuesta completa o parcial).

Dos grandes estudios randomizados, controlados, multinacionales (principalmente Europeos) se realizaron ensayos en pacientes con cáncer de mama avanzado que ha progresado a pesar de la terapia antiestrógeno. Los pacientes fueron aleatorizados a letrozol 0.5 mg diarios, letrozol 2.5 mg al día, o un comparador (acetato de megestrol de 160 mg al día en un estudio.

Confirmado objetivo de la respuesta del tumor (respuesta completa plus respuesta parcial) fue el principal criterio de valoración de las pruebas. Las respuestas fueron medidos de acuerdo a la Union Internationale Contre le Cancer (UICC) criterios y verificados por los independientes de revisión. Todas las respuestas fueron confirmados por una segunda evaluación 4 a 12 semanas después de la documentación de la respuesta inicial.

Tabla 16muestra los resultados de la primera prueba, con un seguimiento mínimo de 15 meses, que en comparación con letrozol 0.5 mg de letrozol 2.5 mg y acetato de megestrol de 160 mg al día. (Todos los análisis están sin corregir.)

Las curvas de Kaplan-Meier para la progresión y el acetato de megestrol estudio se muestran en la Figura 4.

16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

Letrozole tablets USP, 2.5 mg están disponibles de la siguiente manera:

2.5 mg – oscuro-amarillo, estándar convexo ronda, comprimidos recubiertos con película, grabados con "TEVA" en una cara y "B1" en el otro lado de la tablet, en botellas de 30.

Almacenar a una temperatura de 20° C a 25°C (68 a 77° F) [Ver a Temperatura ambiente Controlada de USP].

Dispensar en un apretado, resistente a la luz del contenedor como se define en la USP, con un niño-resistente al cierre (según sea necesario).

17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES

Información para los Pacientes

Embarazo: Letrozol está contraindicado en mujeres premenopáusicas endocrino estado. El médico debe discutir la necesidad de un método anticonceptivo adecuado con las mujeres que tienen el potencial de convertirse embarazada incluyendo a las mujeres que están cerca de la menopausia o que recientemente se convirtió en postmenopáusicas, hasta que sus postmenopáusicas estado está plenamente establecido.

La fatiga y el Mareo: Ya que la fatiga y el mareo se han observado con el uso de letrozol y somnolencia fue extraordinariamente informó, se recomienda precaución al conducir o utilizar maquinaria.

Hueso Efectos: debe considerarse la monitorización de la densidad mineral ósea.

Fabricados En Israel Por:

TEVA PHARMACEUTICAL IND. LTD.

Jerusalén, 91010, Israel

Fabricado Por:

TEVA PHARMACEUTICALS USA

Sellersville, PA 18960

Apo. B 12/2011

Reenvasado por:

REBELDE DISTRIBUIDORES CORP.

Thousand Oaks, CA 91320

PANEL DE LA PANTALLA PRINCIPAL