SAPHRIS

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Estos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para el uso de SAPHRIS (asenapine) de manera segura y eficaz. Consulte la información de prescripción completa para SAPHRIS.SAPHRIS (asenapine) sublingual tabletsInitial la Aprobación de estados UNIDOS: 2009

EL RECUADRO DE ADVERTENCIA

ADVERTENCIA: EL AUMENTO DE LA MORTALIDAD EN PACIENTES ANCIANOS CON PSICOSIS RELACIONADA CON DEMENCIA

Consulte la información de prescripción completa para completar el recuadro de advertencia.

Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia tratados con antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. SAPHRIS no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia. (5.1)

LOS ÚLTIMOS CAMBIOS IMPORTANTES

Indicaciones y Uso, la Esquizofrenia (1.1)09/2010
Indicaciones y Uso, el Trastorno Bipolar (1.2)09/2010
Dosis y vía de Administración, la Esquizofrenia (2.2)09/2010
Dosis y vía de Administración, el Trastorno Bipolar (2.3)09/2010

INDICACIONES Y USO

SAPHRIS es un antipsicótico atípico indicado para:

  • El tratamiento de la esquizofrenia. (1.1)
    La eficacia se estableció en dos de 6 semanas de ensayos clínicos y mantenimiento de juicio en los pacientes con esquizofrenia en adultos. (14.1)
  • El tratamiento agudo, como monoterapia o como tratamiento complementario, de episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I. (1.2)
    La eficacia se estableció en dos de 3 semanas de monoterapia ensayos y en uno de 3 semanas adyuvante de prueba en pacientes con episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I en adultos. (14.2)

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

La Dosis InicialDosis RecomendadaDosis Máxima
La esquizofrenia aguda del tratamiento en adultos (2.2)5 mg dos veces al día por vía sublingual
5 mg dos veces al día por vía sublingual10 mg dos veces al día por vía sublingual
La esquizofrenia – tratamiento de mantenimiento en adultos (2.2)
5 mg por vía sublingual dos veces al día durante una semana
10 mg dos veces al día por vía sublingual10 mg dos veces al día por vía sublingual
Bipolar manía – adultos:
monoterapia (2.3)
10 mg dos veces al día por vía sublingual5-10 mg dos veces al día por vía sublingual10 mg dos veces al día por vía sublingual
Bipolar manía – adultos:
como un complemento a litio o valproato (2.3)
5 mg dos veces al día por vía sublingual5-10 mg dos veces al día por vía sublingual

10 mg dos veces al día por vía sublingual

Administración: no se trague la tableta.SAPHRIS sublingual tabletas debe ser colocada debajo de la lengua y a la izquierda hasta que se disuelva completamente. El comprimido se disuelve en la saliva dentro de segundos. Comer y beber debe ser evitado durante 10 minutos después de la administración. (2.1, 17.1)

LAS FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES

Las tabletas sublinguales: 5 mg y 10 mg (3)

Tabletas sublinguales, negro sabor a cereza: 5 mg y 10 mg (3)

CONTRAINDICACIONES

Ninguno (4)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

  • Cerebrovascular Eventos Adversos:Un aumento en la incidencia de eventos adversos cerebrovasculares (por ejemplo, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio) se ha visto en pacientes de edad avanzada con demencia relacionada con psicosis tratados con antipsicóticos atípicos. (5.2)
  • Síndrome Neuroléptico Maligno:Gestionar con la interrupción inmediata y estrecha vigilancia. (5.3)
  • Discinesia Tardía:Interrumpir si es clínicamente apropiado. (5.4)
  • La hiperglucemia y la Diabetes Mellitus:Controlar a los pacientes de los síntomas de la hiperglucemia incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Monitor de glucosa con regularidad en los pacientes con y en situación de riesgo para la diabetes. (5.5)
  • El Aumento De Peso: Los pacientes deben recibir un seguimiento regular de peso. (5.6)
  • La Hipotensión ortostática y Síncope:Mareos, taquicardia o bradicardia y síncope puede ocurrir, especialmente al principio del tratamiento. Usar con precaución en pacientes con conocida cardiovascular o enfermedad cerebrovascular, y antipsicóticos en pacientes. (5.7)
  • Leucopenia, Neutropenia y Agranulocitosisse han reportado con antipsicóticos. Los pacientes con un recuento bajo de glóbulos blancos (WBC) o una historia de leucopenia/neutropenia deben tener su recuento sanguíneo completo (CBC) monitoreados con frecuencia durante los primeros meses de la terapia y SAPHRIS debe ser interrumpido en el primer signo de una disminución de glóbulos blancos en la ausencia de otros factores causales. (5.8)
  • La Prolongación del intervalo QT:Aumenta en el intervalo QT)
  • Convulsiones:Usar con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o con condiciones que disminuyen el umbral de convulsiones. (5.11)
  • Potencial para el desarrollo Cognitivo y Motor Deterioro:Tenga precaución al manejar maquinaria. (5.12)
  • El suicidio:La posibilidad de un intento de suicidio es inherente en la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Supervise de cerca a los pacientes de alto riesgo. (5.14)

Efectos Secundarios

Comúnmente observado reacciones adversas (incidencia ≥5% y al menos el doble que para el placebo) fueron (6.2):

  • La esquizofrenia: acatisia, hipoestesia oral, y somnolencia.
  • El Trastorno Bipolar (Monoterapia): somnolencia, mareos, síntomas extrapiramidales otros de acatisia, y aumento de peso.
  • El Trastorno Bipolar (Adyuvante): somnolencia y hipoestesia oral.

 

Para reportar sospechas de REACCIONES ADVERSAS, póngase en contacto con Schering Corporation, una subsidiaria de Merck www.fda.gov/medwatch.

LAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

  • Fluvoxamina (fuerte inhibidor de CYP1A2) y la Paroxetina (sustrato de CYP2D6 y el inhibidor):con cautela enfoque de la coadministración con SAPHRIS. (7.1, 7.2)

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

  • Embarazo:El uso de SAPHRIS durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial. (8.1)
  • Madres Lactantes:La lactancia materna no se recomienda. (8.3)
  • Uso Pediátrico:La seguridad y eficacia no han sido establecidas. (8.4)
  • Insuficiencia Renal:Ningún ajuste de la dosis necesaria. (8.6)
  • Insuficiencia Hepática:SAPHRIS no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). (2.4, 8.7, 12.3)
  • Descripción
  • Farmacología Clínica
  • Indicaciones
  • Contraindicaciones
  • Advertencias
  • Precauciones
  • Efectos Secundarios
  • Sobredosis
  • La dosis
  • Cómo Se Suministra
  • Información De Asesoramiento Para Pacientes
  • Suplementaria De Material Paciente
  • El Recuadro De Advertencia
  • Paciente Prospecto

LA INFORMACIÓN COMPLETA DE PRESCRIPCIÓN: CONTENIDO*


INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA

Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia tratados con antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Análisis de 17 ensayos controlados con placebo (modal duración de 10 semanas), principalmente en pacientes que toman antipsicóticos atípicos, reveló un riesgo de muerte en los pacientes tratados con drogas de entre 1,6 a 1,7 veces superior a la observada en los pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un típico 10 semanas de ensayos controlados, la tasa de muerte en los pacientes tratados con drogas fue de alrededor de 4,5%, en comparación con una tasa de 2.6% en el grupo placebo. Aunque las causas de la muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecía estar cardiovasculares (p. ej., insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosas (por ejemplo, neumonía) en la naturaleza. Estudios observacionales sugieren que, de forma similar a los fármacos antipsicóticos atípicos, el tratamiento con antipsicóticos convencionales medicamentos pueden aumentar la mortalidad. El grado en que los resultados de aumento de la mortalidad en los estudios observacionales pueden ser atribuidos a la droga antipsicótica como oposición a alguna característica(s) de los pacientes no está claro. SAPHRIS®(asenapine) no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia [consulte Advertencias y Precauciones (5.1)].

1 INDICACIONES Y USO

1.1 la Esquizofrenia

SAPHRIS está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia. La eficacia de SAPHRIS se estableció en dos de 6 semanas de pruebas y mantenimiento de juicio en los adultos [ver Estudios Clínicos (14.1)].

1.2 El Trastorno Bipolar

Monoterapia:SAPHRIS está indicado para el tratamiento agudo de los episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I. La eficacia se estableció en dos de 3 semanas de monoterapia ensayos en adultos [ver Estudios Clínicos (14.2)].

Terapia Adyuvante:SAPHRIS está indicado como adyuvante de la terapia con litio o valproato para el tratamiento agudo de los episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I. La eficacia se estableció en uno de 3 semanas adyuvante de prueba en los adultos [ver Estudios Clínicos (14.2)].

2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

2.1 Instrucciones De Administración

SAPHRIS es una tableta sublingual. Para garantizar una óptima absorción, los pacientes deben ser instruidos para colocar la tableta debajo de la lengua y deje que se disuelva completamente. El comprimido se disuelve en la saliva dentro de segundos. SAPHRIS tabletas sublinguales no debe ser aplastado, mastica o se ingiere [ver Farmacología Clínica (12.3)]. Los pacientes deben ser instruidos para no comer ni beber durante 10 minutos después de la administración [véase Farmacología Clínica (12.3)y la Información de Asesoramiento para Pacientes (17.1)].

2.2 la Esquizofrenia

Dosis habitual para el Tratamiento Agudo en Adultos:La inicial recomendada y la dosis objetivo de SAPHRIS es de 5 mg dos veces al día. En el corto plazo en los ensayos controlados, no hubo ninguna sugerencia de beneficio adicional con 10 mg dos veces al día dosis, pero hubo un claro aumento en ciertas reacciones adversas. La seguridad de dosis superiores a 10 mg dos veces al día no ha sido evaluado en los estudios clínicos.

Tratamiento De Mantenimiento:La eficacia fue demostrada con SAPHRIS en un mantenimiento de prueba en los pacientes con esquizofrenia. La dosis inicial en este estudio fue de 5 mg dos veces al día con un aumento de hasta 10 mg dos veces al día después de 1 semana en función de la tolerabilidad [ver Estudios Clínicos (14.1)]. Mientras que no hay un cuerpo de evidencia disponible para responder a la pregunta de cuánto tiempo el paciente esquizofrénico debe permanecer en SAPHRIS, los pacientes deben ser periódicamente reevaluados para determinar la necesidad de tratamiento de mantenimiento.

2.3 El Trastorno Bipolar

Dosis habitual para el Tratamiento Agudo de los Episodios Maníacos o Mixtos Asociados con el Trastorno Bipolar I en Adultos:

Monoterapia:La dosis inicial recomendada de SAPHRIS, y la dosis mantenida por el 90% de los pacientes estudiados, es de 10 mg dos veces al día. La dosis puede reducirse a 5 mg dos veces al día, si se justifica por los efectos adversos o basada en la tolerancia.

En el control de ensayos de monoterapia, la dosis inicial de SAPHRIS fue de 10 mg dos veces al día. En la segunda y subsiguientes días de los ensayos clínicos, la dosis puede reducirse a 5 mg dos veces al día, basado en la tolerancia, pero menos del 10% de los pacientes tuvieron su dosis reducida. La seguridad de dosis superiores a 10 mg dos veces al día no ha sido evaluada en ensayos clínicos.

Terapia Adyuvante:La dosis inicial recomendada de SAPHRIS es de 5 mg dos veces al día cuando se administra como terapia combinada con litio o valproato. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente, la dosis puede aumentarse a 10 mg dos veces al día. La seguridad de dosis superiores a 10 mg dos veces al día como terapia combinada con litio o valproato no ha sido evaluada en ensayos clínicos.

Tratamiento De Mantenimiento:Mientras que no hay un cuerpo de evidencia disponible para responder a la pregunta de cuánto tiempo el paciente bipolar debe permanecer en SAPHRIS, tanto si se utiliza como monoterapia o como terapia combinada con litio o valproato, generalmente se recomienda que los pacientes que respondieron ser continuado más allá de la respuesta aguda. Si SAPHRIS se utiliza durante períodos prolongados en el trastorno bipolar, el médico debe periódicamente re-evaluar los riesgos a largo plazo y los beneficios de los medicamentos para el paciente individual.

2.4 la Posología en Poblaciones Especiales

En un estudio en sujetos con insuficiencia hepática, que fueron tratados con una dosis única de SAPHRIS 5 mg, se registraron incrementos en los asenapine exposiciones (en comparación con sujetos con función hepática normal), que se correlaciona con el grado de insuficiencia hepática. Mientras que los resultados indicaron que no se requieren ajustes de la dosis en pacientes con leve (Child-Pugh a) o moderada (Child-Pugh B) insuficiencia hepática, no era 7 veces mayor (en promedio) en asenapine concentraciones en los sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), en comparación con las concentraciones de esos en los sujetos con función hepática normal. Por lo tanto, SAPHRIS no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave [consulte Uso en Poblaciones Especiales (8.7)]. Los ajustes de dosis no requiere sistemáticamente sobre la base de la edad, el género, la raza o la insuficiencia renal de estado [consulte Uso en Poblaciones Específicas (8.4, 8.5El 8,6) y Farmacología Clínica (12.3)].

2.5 cambio desde Otros Antipsicóticos

No existen datos sistemáticos para abordar específicamente la conmutación de los pacientes con esquizofrenia bipolar o manía de otros antipsicóticos a SAPHRIS o relativa a la administración concomitante con otros antipsicóticos. Mientras que la interrupción inmediata de la anterior tratamiento antipsicótico puede ser aceptable para algunos pacientes con esquizofrenia, más de la discontinuación gradual puede ser lo más apropiado para los demás. En todos los casos, el período de la superposición de los antipsicóticos de administración debe ser minimizado.

3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES

  • SAPHRIS 5-mg tablets are round, white- to off-white sublingual tablets, with "5" on one side.
  • SAPHRIS de 10 mg comprimidos son redondos, blancos - en off-white tabletas sublinguales, con "10" en una cara.
  • SAPHRIS de 5 mg comprimidos, negro sabor a cereza, son redondos, blancos - en off-white tabletas sublinguales, con "5" en una cara dentro de un círculo.
  • SAPHRIS de 10 mg comprimidos, negro sabor a cereza, son redondos, blancos - en off-white tabletas sublinguales, con "10" en una cara dentro de un círculo.

4 CONTRAINDICACIONES

Ninguno

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 el Aumento de la Mortalidad en Pacientes Ancianos con Psicosis Relacionada con Demencia

Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia tratados con antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. SAPHRIS no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia [véase el recuadro de Advertencia].

5.2 Cerebrovascular Eventos Adversos, Incluyendo accidente Cerebrovascular, En los Pacientes Ancianos con Psicosis Relacionada con Demencia

En ensayos controlados con placebo con risperidona, aripiprazol y olanzapina en pacientes ancianos con demencia, hubo una mayor incidencia de reacciones adversas cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios), incluyendo las muertes en comparación con los sujetos tratados con placebo. SAPHRIS no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia [véase también el recuadro de Advertenciay Advertencias y Precauciones (5.1)].

5.3 Síndrome Neuroléptico Maligno

Un complejo de síntomas potencialmente mortales, a veces referido como Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) ha sido reportado en asociación con la administración de los fármacos antipsicóticos, incluyendo SAPHRIS. Manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental, y la evidencia de inestabilidad autonómica (pulso irregular o la presión arterial, taquicardia, diaforesis, y trastornos del ritmo cardíaco). Otros signos adicionales pueden incluir la elevación de la creatina fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda.

La evaluación diagnóstica de los pacientes con este síndrome es complicado. Es importante excluir los casos en que la presentación clínica incluye tanto a enfermedad médica grave (por ejemplo, neumonía, infección sistémica) y no tratados o tratados inadecuadamente signos y síntomas extrapiramidales (EPS). Otras consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluyen anticolinérgico central de toxicidad, golpe de calor, las de la fiebre, y la principal patología del sistema nervioso central.

La gestión de los NMS debe incluir: 1) la interrupción inmediata de los fármacos antipsicóticos y otros medicamentos que no son esenciales para la terapia concurrente

Si un paciente requiere tratamiento con fármacos antipsicóticos después de la recuperación de NMS, el potencial de reintroducción de la terapia de drogas debe ser considerado cuidadosamente. El paciente debe ser monitoreado cuidadosamente, ya que las recurrencias de NMS han sido reportados.

5.4 Discinesia Tardía

Un síndrome potencialmente irreversible, involuntarios, movimientos discinéticos se puede desarrollar en pacientes tratados con fármacos antipsicóticos. Aunque la prevalencia del síndrome parece ser mayor entre los ancianos, especialmente las mujeres de edad, es imposible confiar en las estimaciones de la prevalencia de predecir, en el inicio de tratamiento antipsicótico, que los pacientes son propensos a desarrollar el síndrome. Si los fármacos antipsicóticos productos difieren en su potencial de causar Discinesia Tardía (TD) es desconocida.

El riesgo de desarrollo de TD y la probabilidad de que se convierta en irreversible se cree que el aumento de la duración del tratamiento y la dosis acumulativa total de los fármacos antipsicóticos administrados al paciente a aumentar. Sin embargo, el síndrome puede desarrollarse, aunque con mucha menos frecuencia, después de breves períodos de tratamiento a dosis bajas.

No se conoce ningún tratamiento para los casos de TD, aunque el síndrome puede remitir, parcial o totalmente, si antipsicóticos se retira el tratamiento. Tratamiento antipsicótico, por sí misma, sin embargo, se puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome y por lo tanto, posiblemente, puede enmascarar el proceso subyacente. El efecto que la supresión sintomática tiene sobre el curso a largo plazo del síndrome es desconocida.

Teniendo en cuenta estas consideraciones, SAPHRIS debe ser recetado en una manera que es más probable, para minimizar la ocurrencia de TD. Crónica de tratamiento antipsicótico debe por lo general se reserva para los pacientes que sufren de una enfermedad crónica que (1) es conocido para responder a los fármacos antipsicóticos, y (2) para quien alternativa igualmente eficaz, pero potencialmente menos peligrosos tratamientos no están disponibles o apropiado. En pacientes que no requieren tratamiento crónico, la menor dosis y la duración más corta del tratamiento de la producción de una respuesta clínica satisfactoria, debe buscarse. La necesidad de continuar el tratamiento debe ser reevaluada periódicamente.

Si los signos y síntomas de TD aparecen en un paciente en SAPHRIS, la discontinuación de la droga debe ser considerado. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con SAPHRIS a pesar de la presencia del síndrome.

5.5 la Hiperglucemia y la Diabetes Mellitus

La hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o la muerte, ha sido reportado en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Evaluación de la relación entre antipsicótico atípico uso y alteraciones de la glucosa es complicado por la posibilidad de un aumento del fondo de riesgo de la diabetes mellitus en los pacientes con esquizofrenia y el aumento de la incidencia de la diabetes mellitus en la población general. Dados estos factores de confusión, la relación entre antipsicótico atípico uso y la hiperglucemia reacciones adversas relacionadas con la no es completamente entendido. Sin embargo, los estudios epidemiológicos sugieren un aumento del riesgo de surgen del tratamiento de la hiperglucemia relacionados con los eventos adversos en los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos incluidos en estos estudios. Porque SAPHRIS no fue comercializado en el momento en que estos estudios fueron realizados, no se sabe si SAPHRIS se asocia con un mayor riesgo. Precisa las estimaciones de riesgo de hiperglucemia relacionados con los eventos adversos en los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos no están disponibles.

Patients with an established diagnosis of diabetes mellitus who are started on atypical antipsychotics should be monitored regularly for worsening of glucose control. Patients with risk factors for diabetes mellitus (e.g., obesity, family history of diabetes) who are starting treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing at the beginning of treatment and periodically during treatment. Any patient treated with atypical antipsychotics should be monitored for symptoms of hyperglycemia including polydipsia, polyuria, polyphagia, and weakness. Patients who develop symptoms of hyperglycemia during treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing. In some cases, hyperglycemia has resolved when the atypical antipsychotic was discontinued; however, some patients required continuation of anti-diabetic treatment despite discontinuation of the antipsychotic drug.

5.6 El Aumento De Peso

Aumento de peso se han observado en la pre-comercialización de los ensayos clínicos con SAPHRIS. Los pacientes que reciben SAPHRIS deben recibir un seguimiento regular de peso [ver Información de Asesoramiento para Pacientes (17.5)].

En el corto plazo de la esquizofrenia y manía bipolar ensayos, no hubo diferencias en la media de ganancia de peso entre SAPHRIS tratados y pacientes tratados con placebo. En el corto plazo, controlados con placebo, la esquizofrenia ensayos, el promedio de ganancia de peso fue de 1,1 kg de SAPHRIS los pacientes tratados en comparación con el 0,1 kg para los pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con ≥7% de aumento en el peso corporal (en Extremo) fue de 4,9% para SAPHRIS los pacientes tratados frente al 2% para los pacientes tratados con placebo. En el corto plazo, controlado con placebo en manía bipolar ensayos, el promedio de ganancia de peso para SAPHRIS los pacientes tratados fue de 1,3 kg en comparación con el 0,2 kg para los pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con ≥7% de aumento en el peso corporal (en Extremo) fue de 5,8% para SAPHRIS los pacientes tratados frente a 0,5% para los pacientes tratados con placebo.

En 52 semanas, doble ciego, comparador de ensayo controlado de pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, la media de aumento de peso de la línea de base fue de 0,9 kg. La proporción de pacientes con ≥7% de aumento en el peso corporal (en Extremo) fue de 14.7%. La tabla 1 proporciona la media de cambio de peso desde el inicio y la proporción de pacientes con un aumento de peso ≥7% categorizados por el Índice de Masa Corporal (IMC) al inicio del estudio:

TABLA 1: variación de Peso de los Resultados Categorizados por el IMC Basal: Comparador Controlado por 52 semanas del Estudio en la Esquizofrenia
IMC <23
SAPHRIS
(N=295)
El IMC de 23 ≤27
SAPHRIS
(N=290)
IMC >27
SAPHRIS
(N=302)
El cambio medio respecto al valor Basal (kg)1.710
% con ≥7% de aumento en el peso corporal22%13%9%

5.7 Hipotensión Ortostática, Síncope, y Otros Efectos Hemodinámicos

SAPHRIS puede inducir hipotensión ortostática y síncope en algunos pacientes, especialmente al principio del tratamiento, debido a su α1-adrenérgicos antagonista de la actividad. En el corto plazo de la esquizofrenia ensayos, síncope fue reportado en el 0,2% (1/572) de los pacientes tratados con dosis terapéuticas (5 mg o 10 mg dos veces al día) de SAPHRIS, en comparación con el 0.3% (1/378) de los pacientes tratados con placebo. En el corto plazo bipolar manía ensayos, síncope fue reportado en el 0,3% (1/379) de los pacientes tratados con dosis terapéuticas (5 mg o 10 mg dos veces al día) de SAPHRIS, en comparación con el 0% (0/203) de los pacientes tratados con placebo. Durante la pre-comercialización de los ensayos clínicos con SAPHRIS, incluyendo ensayos a largo plazo, sin comparación con el placebo, el síncope se informó en el 0,6% (11/1953) de los pacientes tratados con SAPHRIS.

Cuatro voluntarios normales en estudios de farmacología clínica tratados con la vía intravenosa, oral o sublingual SAPHRIS experimentado hipotensión, bradicardia, y el seno pausas. Estos se resolvieron espontáneamente en 3 de los casos, pero el cuarto tema recibió masaje cardiaco externo. El riesgo de esta secuencia de hipotensión, bradicardia, y el seno de pausa puede ser mayor en pacientes no psiquiátricos en comparación con los pacientes psiquiátricos que son posiblemente más adaptados a ciertos efectos de las drogas psicotrópicas.

Los pacientes deben ser instruidos acerca de las intervenciones no farmacológicas que ayudan a reducir la aparición de hipotensión ortostática (por ejemplo, sentado en el borde de la cama durante varios minutos antes de intentar el soporte en la mañana y poco a poco levantarse de una posición sentada). SAPHRIS debe ser utilizado con precaución en (1) los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (historia de infarto de miocardio o cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca o alteraciones de la conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones que puedan predisponer a los pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia, y el tratamiento con medicamentos antihipertensivos)]. Monitoreo de ortostática los signos vitales debe ser considerado en todos los pacientes, y una reducción de la dosis debe ser considerada si se produce hipotensión.

5.8 Leucopenia, Neutropenia y Agranulocitosis

En el ensayo clínico y la experiencia posterior a la comercialización, eventos de leucopenia/neutropenia se han reportado temporalmente relacionados con los agentes antipsicóticos, incluyendo SAPHRIS. Agranulocitosis (incluyendo casos mortales) ha sido reportado con otros agentes en la clase.

Posibles factores de riesgo de leucopenia/neutropenia incluyen pre-existente bajo recuento de glóbulos blancos (WBC) y de la historia de la inducida por drogas leucopenia/neutropenia. Los pacientes con una pre-existente bajo de glóbulos blancos o un historial de drogas inducida por leucopenia/neutropenia deben tener su recuento sanguíneo completo (CBC) monitoreados con frecuencia durante los primeros meses de la terapia y SAPHRIS debe ser interrumpido en el primer signo de disminución de glóbulos blancos en la ausencia de otros factores causales.

Los pacientes con neutropenia deben ser cuidadosamente monitoreados para la fiebre u otros síntomas o signos de infección y tratados inmediatamente si se presentan estos síntomas o signos se producen. Los pacientes con neutropenia severa (recuento absoluto de neutrófilos <1000/mm3) se deberá suspender SAPHRIS y tienen sus WBC seguido hasta la recuperación.

5.9 Prolongación del intervalo QT

Los efectos de SAPHRIS en el QT/QTc intervalo fueron evaluados en un dedicado QT estudio. Este ensayo incluyó a SAPHRIS dosis de 5 mg, 10 mg, 15 mg y 20 mg dos veces al día y placebo, y se llevó a cabo en 151 pacientes clínicamente estables con esquizofrenia, con electrocardiográficas evaluaciones durante el intervalo de dosificación en la línea de base y de estado estacionario. A estas dosis, SAPHRIS se asocia con aumentos en el intervalo QTc que van desde 2 a 5 mseg en comparación con el placebo. Ninguno de los pacientes tratados con SAPHRIS experimentado QTc aumenta ≥60 mseg a partir de las mediciones de referencia, ni tampoco ningún paciente experimenta un QTc ≥500 milisegundos.

Electrocardiograma (ECG) las mediciones se realizaron en varios puntos de tiempo durante el SAPHRIS clínica de un programa de prueba (5 mg o 10 mg dos veces al día dosis). Después de la línea base de QT prolongaciones que excedan de 500 mseg fueron reportados en tasas comparables de SAPHRIS y el placebo en estos ensayos a corto plazo. No hubo informes de Torsade de Pointes o cualquier otras reacciones adversas asociadas con el retraso de la repolarización ventricular.

El uso de SAPHRIS debe evitarse en combinación con otros fármacos que pueden prolongar el intervalo QTc, incluyendo la Clase 1A antiarrítmicos (por ejemplo, quinidina, procainamida) o Clase 3 antiarrítmicos (por ejemplo, amiodarona, sotalol), antipsicóticos (por ejemplo, ziprasidona, clorpromazina, tioridazina), y antibióticos (p. ej., gatifloxacina, moxifloxacina). SAPHRIS también debe evitarse en pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas y en otras circunstancias que pueden aumentar el riesgo de aparición de torsade de pointes) y/o muerte súbita en asociación con el uso de fármacos que prolongan el intervalo QTc, incluyendo bradicardia

5.10 la Hiperprolactinemia

Like other drugs that antagonize dopamine D2los receptores, SAPHRIS puede elevar los niveles de prolactina, y la elevación puede persistir durante la administración crónica. La hiperprolactinemia puede suprimir el eje hipotálamo GnRH, lo que resulta en la reducción de la secreción de gonadotropinas de la hipófisis. Esto, a su vez, pueden inhibir la función reproductiva por la merma de la esteroidogénesis gonadal tanto en mujeres y pacientes de sexo masculino. Galactorrea, amenorrea, ginecomastia, impotencia y han sido reportados en pacientes que reciben prolactina-la elevación de los compuestos. De larga data de la hiperprolactinemia cuando se asocia con el hipogonadismo puede conducir a la disminución de la densidad ósea tanto en mujeres y en sujetos masculinos. En SAPHRIS ensayos clínicos, la incidencia de eventos adversos relacionados con el anormal de los niveles de prolactina fueron de 0,4% frente a 0% para el grupo placebo [ver Reacciones Adversas (6.2)].

Experimentos de cultivo de tejidos indican que aproximadamente un tercio de los cánceres de mama humanos son la prolactina dependiente in vitroun factor de importancia potencial si la prescripción de estos medicamentos se considera en un paciente previamente detectado el cáncer de mama. Ninguno de los estudios clínicos ni estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha han demostrado una asociación entre la administración crónica de esta clase de fármacos y la tumorigénesis en los seres humanos, pero la evidencia disponible es demasiado limitada para ser concluyentes.

5.11 Convulsiones

Las convulsiones fueron reportados en el 0% y el 0,3% (0/572, 1/379) de los pacientes tratados con dosis de 5 mg y 10 mg dos veces al día de SAPHRIS, respectivamente, en comparación con el 0% (0/503, 0/203) de los pacientes tratados con placebo a corto plazo de la esquizofrenia y manía bipolar ensayos, respectivamente. Durante la pre-comercialización de los ensayos clínicos con SAPHRIS, incluyendo ensayos a largo plazo, sin comparación con el placebo, las convulsiones fueron reportados en el 0,3% (5/1953) de los pacientes tratados con SAPHRIS. Como con otros fármacos antipsicóticos, SAPHRIS debe ser utilizado con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o con condiciones que pueden disminuir el umbral convulsivo, por ejemplo, la demencia de Alzheimer. Condiciones que disminuyen el umbral de convulsiones puede ser más frecuente en pacientes de 65 o más años de edad.

5.12 Potencial Cognitivas y Motoras

La somnolencia fue reportado en pacientes tratados con SAPHRIS. Fue por lo general transitoria con mayor incidencia durante la primera semana de tratamiento. En el corto plazo, de dosis fija, placebo-controlado de la esquizofrenia ensayos, la somnolencia fue reportado en el 15% (41/274) de los pacientes en SAPHRIS 5 mg dos veces al día y en el 13% (26/208) de los pacientes en SAPHRIS 10 mg dos veces al día en comparación con el 7% (26/378) de los pacientes tratados con placebo. En el corto plazo, controlado con placebo en manía bipolar ensayos de dosis terapéuticas (5-10 mg dos veces al día), la somnolencia fue reportado en un 24% (90/379) de los pacientes en SAPHRIS en comparación con el 6% (13/203) de los pacientes tratados con placebo. Durante la pre-comercialización de los ensayos clínicos con SAPHRIS, incluyendo ensayos a largo plazo, sin comparación con el placebo, la somnolencia fue reportado en el 18% (358/1953) de los pacientes tratados con SAPHRIS. Somnolencia (incluida la sedación) llevó a la interrupción en el 0,6% (12/1953) de los pacientes en el corto plazo, controlados con placebo de los ensayos.

Los pacientes deben ser advertidos acerca de la realización de actividades que requieran alerta mental, tales como el manejo de maquinaria peligrosa o conducir un vehículo de motor, hasta que estén razonablemente seguros de que SAPHRIS terapia no les afecta negativamente.

5.13 Regulación De La Temperatura Corporal

La interrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central se ha atribuido a los agentes antipsicóticos. En el corto plazo controlados con placebo de los ensayos para la esquizofrenia aguda y trastorno bipolar, la incidencia de reacciones adversas sugerente de la temperatura del cuerpo aumenta fue baja (≤1%) y comparable a la de placebo. Durante la pre-comercialización de los ensayos clínicos con SAPHRIS, incluyendo ensayos a largo plazo, sin comparación con el placebo, la incidencia de reacciones adversas sugerente de la temperatura del cuerpo aumenta (aumento de la temperatura y la sensación de calor) fue de ≤1%. El cuidado apropiado se recomienda cuando la prescripción de SAPHRIS para los pacientes que va a experimentar las condiciones que pueden contribuir a una elevación en la temperatura corporal, por ejemplo, el ejercicio vigoroso, exposición a calor extremo, que reciben medicación concomitante con actividad anticolinérgica, o estar sujeto a la deshidratación.

5.14 Suicidio

La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a las enfermedades psicóticas y el trastorno bipolar, y la estrecha supervisión de los pacientes de alto riesgo debe acompañar a la terapia de drogas. Recetas de SAPHRIS debe ser escrito para la menor cantidad de comprimidos, de conformidad con la buena gestión de pacientes, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.

5.15 Disfagia

Alteración de la motilidad esofágica y la aspiración han sido asociados con el uso de drogas antipsicóticas. La disfagia se informó en un 0,2% y 0% (1/572, 0/379) de los pacientes tratados con dosis terapéuticas (5-10 mg dos veces al día) de SAPHRIS como en comparación con el 0% (0/378, 0/203) de los pacientes tratados con placebo a corto plazo de la esquizofrenia y manía bipolar ensayos, respectivamente. Durante la pre-comercialización de los ensayos clínicos con SAPHRIS, incluyendo ensayos a largo plazo, sin comparación con el placebo, la disfagia se informó en un 0,1% (2/1953) de los pacientes tratados con SAPHRIS.

La neumonía por aspiración es una causa común de morbilidad y mortalidad en pacientes de edad avanzada, en particular aquellos con la avanzada de la demencia de Alzheimer. SAPHRIS no está indicado para el tratamiento de la demencia relacionada con la psicosis, y no debe ser utilizado en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración [ver también Advertencias y Precauciones (5.1)].

5.16 Uso en Pacientes con Enfermedad Concomitante

La experiencia clínica con SAPHRIS en pacientes con ciertos concomitante de enfermedades sistémicas es limitada [ver Farmacología Clínica (12.3)].

SAPHRIS no ha sido evaluada en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o enfermedad cardíaca inestable. Los pacientes con estos diagnósticos fueron excluidos de pre-comercialización de los ensayos clínicos. Debido al riesgo de hipotensión ortostática con SAPHRIS, la precaución debe ser observada en pacientes cardíacos [consulte Advertencias y Precauciones (5.6)].

6 REACCIONES ADVERSAS

6.1 General De Los Efectos Secundarios De Perfil

Las siguientes reacciones adversas se discuten en más detalle en otras secciones de la etiqueta:

Las reacciones adversas más comunes (≥5% y al menos el doble de la tasa de placebo) informó que con el tratamiento agudo de la esquizofrenia se acatisia, hipoestesia oral, y somnolencia. El perfil de seguridad de SAPHRIS en el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia fue similar a la observada con el tratamiento agudo.

Las reacciones adversas más comunes (≥5% y al menos el doble de la tasa de placebo) informó agudo monoterapia tratamiento de episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I fueron somnolencia, mareos, síntomas extrapiramidales otros de acatisia, y el aumento de peso y durante la terapia adyuvante de prueba en el trastorno bipolar fueron somnolencia y hipoestesia oral.

La siguiente información se deriva de un ensayo clínico de la base de datos de SAPHRIS que consta de más de 4565 los pacientes y/o sujetos normales expuestos a uno o más sublingual dosis de SAPHRIS. Un total de 1314 SAPHRIS tratados los pacientes fueron tratados durante al menos 24 semanas y 785 SAPHRIS-los pacientes tratados tenían al menos 52 semanas después de la exposición a dosis terapéuticas.

El declaró frecuencias de las reacciones adversas representan la proporción de individuos que experimentaron un tratamiento de emergencia de eventos adversos de tipo enumerado. Una reacción era considerado emergentes del tratamiento si se produjo por primera vez o ha empeorado, mientras reciben terapia tras la línea de base de evaluación.

Las cifras en las tablas y tabulaciones no puede ser utilizado para predecir la incidencia de efectos secundarios en el curso habitual de la práctica médica, donde las características del paciente y de otros factores distintos de los que prevaleció en los ensayos clínicos. Del mismo modo, el citado frecuencias no pueden ser comparados con los resultados de otras investigaciones clínicas con un tratamiento diferente, los usos y los investigadores. El citado cifras, sin embargo, no proporcionan el médico con alguna base para estimar la contribución relativa de drogas y nondrug factores, a la reacción adversa de la incidencia en la población estudiada.

6.2 Experiencia De Estudios Clínicos

Pacientes adultos con Esquizofrenia:Los siguientes resultados se basan en el corto plazo controlados con placebo de pre-marketing ensayos para la esquizofrenia (un grupo de tres 6 semanas de los ensayos de dosis fija y uno de 6 semanas de dosis flexible de prueba) en el que sublingual SAPHRIS se administró en dosis que van de 5 a 10 mg dos veces al día.

Las Reacciones adversas Asociadas con la Discontinuación del Tratamiento:Un total de 9% de SAPHRIS de los sujetos tratados y el 10% de los pacientes tratados con placebo descontinuado debido a reacciones adversas. No hubo relacionados con las drogas las reacciones adversas asociadas con la discontinuación en los sujetos tratados con SAPHRIS a una tasa de al menos el 1% y al menos el doble de la del placebo de la tasa.

Reacciones adversas con una Incidencia de 2% o Más en SAPHRIS Tratados con Pacientes Esquizofrénicos:Las reacciones adversas asociadas con el uso de SAPHRIS (incidencia de 2% o mayor, redondeada a la unidad más cercana por ciento, y SAPHRIS con una incidencia mayor que con el placebo) que se produjo durante la terapia aguda (hasta 6 semanas en pacientes con esquizofrenia) se muestran en la Tabla 2.

TABLA 2: Reacciones Adversas notificadas en el 2% o Más de los Sujetos en Uno de los SAPHRIS los Grupos de Dosis, y Que se Produjo a una Mayor Incidencia Que en el Grupo Placebo de 6 semanas de la Esquizofrenia Ensayos
Sistema De Clasificación De Órganos / Término PreferidoPlaceboSAPHRIS 5 mg dos veces al díaSAPHRIS 10 mg dos veces al díaTodos SAPHRISTambién incluye la dosis Flexible de prueba (N=90).
5 mg o 10 mg dos veces al día
(N=378)(N=274)(N=208)(N=572)
Trastornos gastrointestinales
El estreñimiento6%7%4%5%
La boca seca1%3%1%2%
Hipoestesia Oral1%6%7%5%
La hipersecreción salival0%<1%4%2%
Malestar estomacal1%<1%3%2%
Vómitos5%4%7%5%
Trastornos generales
La fatiga3%4%3%3%
Irritabilidad<1%2%1%2%
Las investigaciones
El aumento de peso<1%2%2%3%
Trastornos del metabolismo de la
Aumento del apetito<1%3%0%2%
Trastornos del sistema nervioso
La acatisiaLa acatisia incluye: acatisia y hipercinesia.3%4%11%6%
Mareos4%7%3%5%
Los síntomas extrapiramidales
(excluyendo la acatisia)Los síntomas extrapiramidales se incluye la distonía, oculogyration, discinesia, discinesia tardía, rigidez muscular, parkinsonismo, temblor, y trastorno extrapiramidal (excluyendo la acatisia).
7%9%12%10%
SomnolenciaSomnolencia incluye los siguientes eventos: somnolencia, sedación, y la hipersomnia.7%15%13%13%
Trastornos psiquiátricos
El insomnio13%16%15%15%
Trastornos vasculares
La hipertensión2%2%3%2%

Dosis Reacciones Adversas Relacionadas Con:De todas las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 2, la única aparente relacionados con la dosis de la reacción adversa fue la acatisia.

Monoterapia en Pacientes Adultos con Manía Bipolar:Los siguientes resultados se basan en el corto plazo controlados con placebo de los ensayos para la manía bipolar (un grupo de dos a 3 semanas de ensayos de dosis flexible) en la que sublingual SAPHRIS se administró en dosis de 5 mg o 10 mg dos veces al día.

Las Reacciones adversas Asociadas con la Discontinuación del Tratamiento:Aproximadamente el 10% (38/379) de SAPHRIS los pacientes tratados en el corto plazo, controlados con placebo de los ensayos suspendió el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con alrededor del 6% (12/203) en el grupo placebo. Las reacciones adversas más comunes asociadas con la discontinuación en los sujetos tratados con SAPHRIS (tasas de al menos el 1% y al menos dos veces al placebo (tasa) fueron la ansiedad (1.1%) y oral hipoestesia (1.1%) en comparación con placebo (0%).

Reacciones adversas con una Incidencia de 2% o Más Entre SAPHRIS-Tratamiento (Monoterapia) Pacientes con trastorno Bipolar:Las reacciones adversas asociadas con el uso de SAPHRIS (incidencia de 2% o mayor, redondeada a la unidad más cercana por ciento, y SAPHRIS con una incidencia mayor que con el placebo) que se produjo durante la fase aguda de la monoterapia (hasta 3 semanas en pacientes con manía bipolar) se muestran en la Tabla 3.

TABLA 3: Reacciones Adversas notificadas en el 2% o Más de los Sujetos en Uno de los SAPHRIS los Grupos de Dosis, y Que se Produjo a una Mayor Incidencia Que en el Grupo Placebo en 3 Semanas Bipolar Manía de Ensayos
Sistema De Clasificación De Órganos / Término PreferidoPlacebo
(N=203)
SAPHRIS
5 mg o 10 mg dos veces al díaSAPHRIS 5 mg a 10 mg dos veces al día con la flexibilidad de dosificación.
(N=379)
Trastornos gastrointestinales
La boca seca1%3%
La dispepsia2%4%
Hipoestesia Oral<1%4%
El dolor de muelas2%3%
Trastornos generales
La fatiga2%4%
Las investigaciones
El aumento de peso<1%5%
Trastornos del metabolismo de la
Aumento del apetito1%4%
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo trastornos
Artralgia1%3%
Dolor en las extremidades<1%2%
Trastornos del sistema nervioso
La acatisia2%4%
  Dizziness3%11%
Disgeusia<1%3%
Dolor de cabeza11%12%
Otros de los síntomas extrapiramidales (excluyendo la acatisia)Los síntomas extrapiramidales incluye: distonía, blefaroespasmo, tortícolis, discinesia, discinesia tardía, rigidez muscular, enfermedad de parkinson, trastorno de la marcha, el enmascarado de facies, y temblor (excluyendo la acatisia).2%7%
SomnolenciaSomnolencia incluye los siguientes eventos: somnolencia, sedación, y la hipersomnia.6%24%
Trastornos psiquiátricos
La ansiedad2%4%
La depresión1%2%
El insomnio5%6%

Terapia adyuvante en Pacientes Adultos con Manía Bipolar:Los siguientes resultados se basan en las 12 semanas, controlado con placebo (con un 3 la semana de la eficacia extremo) en pacientes adultos con manía bipolar en el que sublingual SAPHRIS se administró en dosis de 5 mg o 10 mg dos veces al día como terapia combinada con litio o valproato.

Las Reacciones adversas Asociadas con la Discontinuación del Tratamiento:Aproximadamente el 16% (25/158) de SAPHRIS tratados los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con alrededor del 11% (18/166) en el grupo placebo. Las reacciones adversas más comunes asociadas con la discontinuación en los sujetos tratados con SAPHRIS (tasas de al menos el 1% y al menos dos veces al placebo (tasa) fueron la depresión (2.5%), ideación suicida (2.5%), trastorno bipolar 1 trastorno (1.9%), insomnio (1,9%) y síntomas depresivos (1.3%).

Reacciones adversas con una Incidencia de 2% o Más Entre SAPHRIS Tratados (Adyuvante) los Pacientes Bipolares:Las reacciones adversas asociadas con el uso de SAPHRIS (incidencia de 2% o mayor, redondeada a la unidad más cercana por ciento, y SAPHRIS con una incidencia mayor que con el placebo) que se produjo durante la fase aguda terapia adyuvante en 3 semanas, un tiempo cuando la mayoría de los pacientes eran todavía de participar en el ensayo, se muestran en la Tabla 4.

TABLA 4: Reacciones Adversas notificadas en el 2% o Más Entre SAPHRIS Tratados (Adyuvante) Bipolar Manía de los Pacientes y Que se Produjo en una Mayor Incidencia Que en el Grupo Placebo en 3 Semanas:
Sistema De Clasificación De Órganos / Término PreferidoPlacebo
(N=166)
SAPHRIS
5 mg o 10 mg dos veces al díaSAPHRIS 5 mg a 10 mg dos veces al día con la flexibilidad de dosificación.
(N=158)
Trastornos gastrointestinales
La dispepsia2%3%
Hipoestesia Oral0%5%
Trastornos generales
La fatiga2%4%
Edema periférico<1%3%
Las investigaciones
El aumento de peso0%3%
Trastornos del sistema nervioso
Mareos2%4%
Otros de los síntomas extrapiramidales (excluyendo la acatisia)Los síntomas extrapiramidales incluye: distonía, parkinsonismo, oculogyration, y temblor (excluyendo la acatisia).5%6%
SomnolenciaSomnolencia incluye los siguientes eventos: somnolencia y sedación.10%22%
Trastornos psiquiátricos
El insomnio8%10%
Trastornos vasculares
La hipertensión<1%3%

Distonía:Antipsicóticos Efecto De Clase:Los síntomas de la distonía, prolongación anormal de las contracciones de grupos musculares, puede ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Distónicos los síntomas incluyen: espasmo de los músculos del cuello, a veces progresan a la opresión de la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar, y/o protrusión de la lengua. Si bien estos síntomas pueden ocurrir a dosis bajas, que se producen con más frecuencia y con mayor severidad, con alta potencia y en dosis más altas de la primera generación de fármacos antipsicóticos. Un riesgo elevado de distonía aguda se observa en los machos y grupos de edad más jóvenes.

Síntomas Extrapiramidales:En el corto plazo, controlados con placebo, la esquizofrenia y manía bipolar ensayos, los datos objetivamente estaba recogida en los Simpson Angus Escala de valoración de síntomas extrapiramidales (EPS), Barnes Acatisia Escala (para la acatisia) y las Evaluaciones de Movimiento Involuntario de las Escalas (de las discinesias). El cambio medio desde el inicio de la SAPHRIS 5 mg o 10 mg dos veces al día grupo tratado fue comparable a la de placebo en cada una de la clasificación de las puntuaciones de la escala.

En el corto plazo, controlados con placebo, la esquizofrenia ensayos, la incidencia de denuncias de EPS relacionados con eventos, con exclusión de los eventos relacionados con la acatisia, para SAPHRIS los pacientes tratados fue de 10% frente a 7% para el placebo

Alteraciones De Pruebas De Laboratorio:

Glucosa:Los efectos sobre el ayuno los niveles de glucosa sérica en el corto plazo de la esquizofrenia y manía bipolar ensayos revelaron que no clínicamente relevante las medias de los cambios [ver también Advertencias y Precauciones (5.5)].En el corto plazo controlados con placebo de la esquizofrenia ensayos, el promedio de aumento de los niveles de glucosa en ayunas para SAPHRIS los pacientes tratados fue de 3,2 mg/dL en comparación con una disminución de 1.6 mg/dL para los pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con elevaciones de la glucosa en ayunas ≥126 mg/dL (en Extremo), fue del 7,4% para SAPHRIS los pacientes tratados en comparación con el 6% de los pacientes tratados con placebo. En el corto plazo, controlado con placebo en manía bipolar ensayos, la media disminuye en los niveles de glucosa en ayunas por tanto SAPHRIS tratados y pacientes tratados con placebo fueron de 0,6 mg/dL. La proporción de pacientes con elevaciones de la glucosa en ayunas ≥126 mg/dL (en Extremo), fue de 4,9% para SAPHRIS los pacientes tratados frente a 2.2% para los pacientes tratados con placebo.

En 52 semanas, doble ciego, comparador de ensayo controlado de pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, el incremento medio de la línea de base de la glucosa en ayunas fue de 2,4 mg/dL.

Lípidos:The effects on total cholesterol and fasting triglycerides in the short-term schizophrenia and bipolar mania trials revealed no clinically relevant mean changes. In short-term, placebo-controlled schizophrenia trials, the mean increase in total cholesterol levels for SAPHRIS-treated patients was 0.4 mg/dL compared to a decrease of 3.6 mg/dL for placebo-treated patients. The proportion of patients with total cholesterol elevations ≥240 mg/dL (at Endpoint) was 8.3% for SAPHRIS-treated patients versus 7% for placebo-treated patients. In short-term, placebo-controlled bipolar mania trials, the mean increase in total cholesterol levels for SAPHRIS-treated patients was 1.1 mg/dL compared to a decrease of 1.5 mg/dL in placebo-treated patients. The proportion of patients with total cholesterol elevations ≥240 mg/dL (at Endpoint) was 8.7% for SAPHRIS-treated patients versus 8.6% for placebo-treated patients. In short-term, placebo-controlled schizophrenia trials, the mean increase in triglyceride levels for SAPHRIS-treated patients was 3.8 mg/dL compared to a decrease of 13.5 mg/dL for placebo-treated patients. The proportion of patients with elevations in triglycerides ≥200 mg/dL (at Endpoint) was 13.2% for SAPHRIS-treated patients versus 10.5% for placebo-treated patients. In short-term, placebo-controlled bipolar mania trials, the mean decrease in triglyceride levels for SAPHRIS-treated patients was 3.5 mg/dL versus 17.9 mg/dL for placebo-treated subjects. The proportion of patients with elevations in triglycerides ≥200 mg/dL (at Endpoint) was 15.2% for SAPHRIS-treated patients versus 11.4% for placebo-treated patients.

En 52 semanas, doble ciego, comparador de ensayo controlado de pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, la media de descenso desde el inicio de colesterol total fue de 6 mg/dL y la mediana de disminución desde el inicio de los triglicéridos en ayunas fue de 9,8 mg/dL.

Transaminasas:Elevaciones transitorias de las transaminasas séricas (principalmente ALT) en el corto plazo de la esquizofrenia y manía bipolar ensayos fueron más comunes en pacientes tratados pero la media de los cambios no fueron clínicamente relevantes. En el corto plazo, controlados con placebo, la esquizofrenia ensayos, el incremento medio en los niveles de transaminasas para SAPHRIS los pacientes tratados fue de 1,6 unidades/L en comparación con una disminución de 0,4 unidades/L para los pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con elevaciones de las transaminasas ≥3 veces el límite superior normal (LSN (al final) fue de 0,9% para SAPHRIS los pacientes tratados frente a un 1.3% de los pacientes tratados con placebo. En el corto plazo, controlado con placebo en manía bipolar ensayos, el incremento medio en los niveles de transaminasas para SAPHRIS los pacientes tratados fue de 8.9 unidades/L en comparación con una disminución del 4,9 unidades/L en los pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con elevaciones de las transaminasas ≥3 veces el límite superior normal (LSN) (en Extremo) fue de 2,5% para SAPHRIS los pacientes tratados frente a 0,6% para los pacientes tratados con placebo. No hay casos más graves de lesión hepática se ve.

En 52 semanas, doble ciego, comparador de ensayo controlado de pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, el incremento medio de la línea de base de ALT fue de 1,7 unidades/L.

Prolactina:Los efectos sobre los niveles de prolactina en el corto plazo de la esquizofrenia y manía bipolar ensayos revelaron que no clínicamente relevante las medias de los cambios en la línea de base. En el corto plazo, controlados con placebo, la esquizofrenia ensayos, la media disminuye en los niveles de prolactina fueron 6,5 ng/mL para SAPHRIS los pacientes tratados en comparación con 10.7 ng/mL para los pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con elevaciones de la prolactina ≥4 veces LSN (en Extremo) fueron de 2,6% para SAPHRIS los pacientes tratados frente a 0,6% para los pacientes tratados con placebo. En el corto plazo, controlado con placebo en manía bipolar ensayos, el promedio de aumento en los niveles de prolactina fue de 4.9 ng/mL para SAPHRIS los pacientes tratados en comparación con una disminución de 0,2 ng/mL para los pacientes tratados con placebo. La proporción de pacientes con elevaciones de la prolactina ≥4 veces LSN (en Extremo) fueron del 2,3% para SAPHRIS los pacientes tratados frente a un 0.7% de los pacientes tratados con placebo.

En un largo plazo (52 semanas), doble-ciego, el comparador de ensayo controlado de pacientes con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo, la media de disminución de la prolactina de línea de base para SAPHRIS los pacientes tratados fue de 26,9 ng/mL.

La creatina Quinasa (CK):La proporción de pacientes con elevaciones de la CK >3 veces LSN en cualquier momento fueron de 6,4% y 11,1% para los pacientes tratados con SAPHRIS 5 mg bid y 10 mg bid, respectivamente, en comparación con el 6.7% de los pacientes tratados con placebo a corto plazo, los ensayos de dosis fija en la esquizofrenia y manía bipolar. La relevancia clínica de este hallazgo es desconocida.

Otras Reacciones Adversas Observadas Durante la Premarketing Evaluación de SAPHRIS:La siguiente es una lista de términos MedDRA que reflejan las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con sublingual SAPHRIS en múltiples dosis de ≥5 mg dos veces al día durante cualquier fase de un juicio dentro de la base de datos de los pacientes adultos. Las reacciones de los mencionados son los que podrían ser de importancia clínica, así como de las reacciones que están posiblemente relacionados con la droga en farmacológica o de otra índole. Reacciones de los ya mencionados en otras partes de Reacciones Adversas (6)o los que se considera que las Advertencias y Precauciones (5)o la Sobredosificación o ingesta accidental (10)no están incluidos. Aunque las reacciones adversas notificadas se produjo durante el tratamiento con SAPHRIS, que no eran necesariamente causados por ella. Las reacciones son más clasificadas por órganos del sistema MedDRA de la clase y se enumeran en orden decreciente de frecuencia de acuerdo a las siguientes definiciones: los que ocurren en al menos 1/100 pacientes (sólo para aquellos que ya no aparezca en la tabulados los resultados de los ensayos placebo-controlados aparecer en este listado)

  •  De la sangre y del sistema linfático trastornos:<1/1000 patients: trombocitopeniala anemia
  •  Trastornos cardíacos:≥1/1000 pacientes y <1/100 pacientes:taquicardia, temporal bloqueo de rama
  •  Trastornos oculares:≥1/1000 pacientes y <1/100 pacientes:alojamiento trastorno
  •  Trastornos gastrointestinales:≥1/1000 pacientes y <1/100 pacientes:oral parestesia, glosodinia, hinchazón de la lengua
  •  Trastornos generales:<1/1000 patients:idiosincrásica reacción a los medicamentos
  •  Investigaciones:≥1/1000 pacientesy <1/100 pacientes:la hiponatremia
  •  Trastornos del sistema nervioso:≥1/1000 pacientes y <1/100 pacientes:la disartria

6.3 Experiencia Posterior A La Comercialización

Las reacciones adversas han sido identificadas durante el post-aprobatorios uso de SAPHRIS. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Ha habido informes postcomercialización de reacciones de hipersensibilidad graves en los pacientes tratados con SAPHRIS, incluyendo hinchazón de la lengua y la inflamación de la garganta (edema de la faringe). El anestésico local de las propiedades de asenapine debe ser considerado como una alternativa posible etiología de los síntomas orofaríngeos.

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Los riesgos del uso de SAPHRIS en combinación con otros medicamentos no han sido ampliamente evaluados. Dado el primario del SNC efectos de SAPHRIS, se debe tener precaución cuando se toma en combinación con otros de forma centralizada de acción de las drogas o el alcohol.

Debido a su α1-adrenérgicos antagonismo con potencial para la inducción de hipotensión, SAPHRIS puede aumentar los efectos de ciertos agentes antihipertensivos.

7.1 Potencial de Otras Drogas que Afectan SAPHRIS

Asenapine se borra principalmente a través de la glucuronidación directa por UGT1A4 y el metabolismo oxidativo por las isoenzimas del citocromo P450 (predominantemente CYP1A2). Los posibles efectos de los inhibidores de varias de estas vías enzimáticas en asenapine despacho se estudiaron.

TABLA 5: Resumen de los Efectos de los Medicamentos Coadministrados en la Exposición a Asenapine en Voluntarios Sanos
Se coadministra de drogas (Postulado efecto en CYP450/UGT)Dosis horariosEfecto sobre la farmacocinética asenapineRecomendación
Se coadministra de drogasAsenapineCmaxAUC0–∞
Fluvoxamine
(Inhibidor de CYP1A2)
25 mg dos veces al día durante 8 días5 mg Dosis Única 13% 29%Coadminister con precauciónEl pleno de la dosis terapéutica de la fluvoxamina se espera que causa un mayor aumento de la asenapine concentraciones plasmáticas. AUC: Área bajo la curva.
Paroxetine
(Inhibidor de la CYP2D6)
20 mg una vez al día durante 9 días5 mg Dosis Única-13%-9%No SAPHRIS ajuste de la dosis requerida [consulte Interacciones farmacológicas (7.2)]
La imipramina (CYP1A2/2C19/3A4 inhibidor)75 mg Dosis Única5 mg Dosis Única 17% 10%No SAPHRIS ajuste de la dosis requerida
La cimetidina (CYP3A4/2D6/1A2 inhibidor)800 mg dos veces al día durante 8 días5 mg Dosis Única-13% 1%No SAPHRIS ajuste de la dosis requerida
Carbamazepine
(CYP3A4 inducer)
400 mg dos veces al día durante 15 días5 mg Dosis Única-16%-16%No SAPHRIS ajuste de la dosis requerida
El valproato
(UGT1A4 inhibidor)
500 mg dos veces al día durante 9 días5 mg Dosis Única2%-1%No SAPHRIS ajuste de la dosis requerida

Una población de análisis farmacocinético indica que la administración concomitante de litio no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de asenapine.

7.2 Potencial de SAPHRIS a Afectar a Otros Medicamentos

La coadministración con Sustratos de CYP2D6:In vitrolos estudios indican que asenapine débilmente inhibe CYP2D6.

Tras la coadministración de dextrometorfano y SAPHRIS en sujetos sanos, la proporción de dextrorphan/dextromethorphan (DX/DM) como un marcador de la CYP2D6 se midió la actividad. Indicativo de la inhibición del CYP2D6, el tratamiento con SAPHRIS 5 mg dos veces al día redujo el DX/DM que la relación de 0.43. En el mismo estudio, el tratamiento con paroxetina 20 mg diarios disminución de la DX/DM relación a 0.032. En otro estudio, la administración de una única de 75 mg de dosis de imipramina con una única de 5 mg de la dosis de SAPHRIS no afecta a las concentraciones plasmáticas del metabolito desipramina (un sustrato de CYP2D6). Así, en vivo, SAPHRIS parece ser más un débil inhibidor de la CYP2D6. La coadministración de una única de 20 mg de dosis de paroxetina (un sustrato de CYP2D6 y el inhibidor) durante el tratamiento con 5 mg de SAPHRIS dos veces al día en 15 sujetos sanos de sexo masculino resultó en casi un aumento de 2 veces en la paroxetina de la exposición. Asenapine puede aumentar los efectos inhibitorios de la paroxetina en su propio metabolismo.

SAPHRIS deben ser coadministrados con precaución con medicamentos que son sustratos e inhibidores de CYP2D6.

El ácido valproico y la batería de litio de pre-dosis de suero de las concentraciones obtenidas de una terapia adyuvante estudio fueron comparables entre los asenapine pacientes tratados con placebo, los pacientes tratados con lo que indica una falta de efecto de asenapine en valproico y los niveles plasmáticos de litio.

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

Embarazo Categoría C:No existen adecuados y bien controlados estudios de SAPHRIS en mujeres embarazadas.

En estudios en animales, asenapine aumento de la post-implantación de la pérdida y la disminución de peso de las crías y la supervivencia en dosis similares o menos de la dosis clínica recomendada. En estos estudios no se observó ningún incremento en la incidencia de anormalidades estructurales causados por asenapine.

Asenapine no fue teratogénico en estudios de reproducción en ratas y conejos a dosis intravenosas de hasta 1,5 mg/kg en ratas y 0.44 mg/kg en conejos. Estas dosis son de 0.7 y 0.4 veces, respectivamente, la máxima dosis recomendada en humanos (MRHD) de 10 mg dos veces al día administrado por vía sublingual en una base de mg/m2. Los niveles plasmáticos de asenapine se midieron en el conejo de estudio, y el área bajo la curva (AUC) en la dosis más alta probada fue 2 veces mayor que en los seres humanos reciben la MRHD.

En un estudio en el cual las ratas fueron tratadas a partir del día 6 de la gestación hasta el día 21 postparto con dosis intravenosas de asenapine de 0.3, 0.9 y 1.5 mg/kg/día (0.15, 0.4 y 0.7 veces la MRHD de 10 mg dos veces al día administrado por vía sublingual en una base de mg/m2), los incrementos en la post-implantación de la pérdida y principios de pup muertes fueron vistos en todas las dosis, y disminuye en la posterior supervivencia de los cachorros y la ganancia de peso fueron vistos en las dos dosis más altas. Una cruz de fomentar el estudio indicó que la disminución en la supervivencia de los cachorros fueron en gran parte debido a prenatal efectos de la droga. Los aumentos en la post-implantación de la pérdida y disminución del peso de las crías y la supervivencia se ve también cuando las ratas preñadas fueron dosificados oralmente con asenapine.

No Efectos teratogénicos

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo están en riesgo de extrapiramidales y/o síntomas de abstinencia después de la entrega. Ha habido informes de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastorno de la alimentación en estos recién nacidos. Estas complicaciones han variado en gravedad

8.2 Trabajo de parto y el Parto

El efecto de SAPHRIS en el trabajo de parto y el parto en humanos es desconocido.

8.3 Madres Lactantes

Asenapine se excreta en la leche de ratas durante la lactancia. No se sabe si asenapine o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, debe tenerse precaución cuando se SAPHRIS se administra a una mujer lactante. Se recomienda que las mujeres que reciben SAPHRIS no deben amamantar.

8.4 Uso Pediátrico

La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

8.5 Uso Geriátrico

Los estudios clínicos de SAPHRIS en el tratamiento de la esquizofrenia y manía bipolar no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar si responden de manera diferente que los pacientes más jóvenes. De los aproximadamente 2250 pacientes en pre-comercialización de los estudios clínicos de SAPHRIS, el 1,1% (25) tenían 65 años de edad o más. Múltiples factores que pueden aumentar la farmacodinámica respuesta a SAPHRIS, causando un empeoramiento de la tolerancia o orthostasis, podría estar presente en pacientes de edad avanzada, y estos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente.

Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia tratados con SAPHRIS se encuentran en un mayor riesgo de muerte en comparación con el placebo. SAPHRIS no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia [véase el recuadro de Advertencia].

8.6 Insuficiencia Renal

La exposición de asenapine después de una dosis única de 5 mg fue similar entre sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal y sujetos con función renal normal [verFarmacología Clínica (12.3)].

8.7 Insuficiencia Hepática

En sujetos con insuficiencia hepática grave, que fueron tratados con una dosis única de SAPHRIS 5 mg, asenapine exposiciones (en promedio), fueron 7 veces mayor que el de las exposiciones observadas en sujetos con función hepática normal. Por lo tanto, SAPHRIS no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) [ver Posología y Administración (2.4)y Farmacología Clínica (12.3)].

9 EL ABUSO DE DROGAS Y LA DEPENDENCIA

9.1 Sustancia Controlada

SAPHRIS no es una sustancia controlada.

9.2 Abuso

SAPHRIS no ha sido estudiado sistemáticamente en los animales o en los seres humanos por su potencial de abuso o de su capacidad para inducir la tolerancia o dependencia física. Por lo tanto, no es posible predecir el grado en que un sistema nervioso central-activo de drogas va a ser mal, desviados y/o abusado una vez que se comercializa. Los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente para una historia de abuso de drogas, y tales pacientes deben ser observados cuidadosamente en busca de signos de mal uso o abuso de SAPHRIS (por ejemplo, comportamiento de búsqueda de droga, los incrementos en la dosis).

10 SOBREDOSIS

La Experiencia Humana:In pre-marketing clinical studies involving more than 3350 patients and/or healthy subjects, accidental or intentional acute overdosage of SAPHRIS was identified in 3 patients. Among these few reported cases of overdose, the highest estimated ingestion of SAPHRIS was 400 mg. Reported adverse reactions at the highest dosage included agitation and confusion.

Manejo de la Sobredosificación o ingesta accidental:No hay ningún antídoto específico para SAPHRIS. La posibilidad de múltiples fármacos participación debe ser considerado. Un electrocardiograma debe ser obtenida y manejo de la sobredosis debe concentrarse en la terapia de apoyo, el mantenimiento de una adecuada vía aérea, la oxigenación y la ventilación, y el manejo de los síntomas.

La hipotensión y el colapso circulatorio deben ser tratados con medidas adecuadas, tales como líquidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos (epinefrina y la dopamina no debe ser utilizado, ya que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión en la configuración de SAPHRIS inducida alfa bloqueo). En el caso de graves síntomas extrapiramidales, anticolinérgicos medicamento debe ser administrado. Estrecha supervisión médica y el seguimiento debe continuar hasta que el paciente se recupera.

11 DESCRIPCIÓN

SAPHRIS es un psicotrópicas agente que está disponible para administración sublingual. Asenapine pertenece a la clase dibenzo-oxepino pirroles. La designación química es (3aRS,12bRS)-5-Cloro-2-metil-2,3,3 a,12b-tetrahidro-1Hdibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol (2Z)-2-butenedioate (1:1). Su fórmula molecular es C17H16ClNO•C4H4O4y su peso molecular es 401.84 (base libre: 285.8). La estructura química es:

Asenapine es un blanco - en off-polvo blanco.

SAPHRIS es suministrado por la administración sublingual en que contiene los comprimidos de 5 mg o 10 mg asenapine

SAPHRIS, negro sabor a cereza, es suministrado por la administración sublingual en que contiene los comprimidos de 5 mg o 10 mg asenapine

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de Acción

El mecanismo de acción de asenapine, como con otros fármacos tener eficacia en la esquizofrenia y el trastorno bipolar, es desconocido. Se ha sugerido que la eficacia de asenapine en la esquizofrenia es mediada a través de una combinación de un antagonista de la actividad en el D2y 5-HT2Alos receptores.

12.2 Farmacodinámica

Asenapine presenta una alta afinidad por la serotonina 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6,y 5-HT7receptores (Ki valores de 2.5, 4.0, 0.06, 0.16, 0.03, 1.6, 0.25, y 0.13 nM), la dopamina D2D3D4y D1receptores (Ki valores de 1.3, 0.42, 1.1 y 1.4 nM), α1y α2-adrenérgicos (Ki valores de 1.2 y 1.2 nM), y de los receptores H1receptores (Ki valor de 1.0 nM), y moderada afinidad por el H2receptores (Ki valor de 6,2 nM). En in vitroensayos de asenapine actúa como un antagonista en los receptores de estas. Asenapine no tiene ninguna afinidad apreciable para receptores colinérgicos muscarínicos (por ejemplo, Ki valor de 8128 nM para M1).

12.3 Farmacocinética

Después de una única de 5 mg de la dosis de SAPHRIS, la media de la Cmaxfue aproximadamente de 4 ng/mL y se observó a una media de tmaxde 1 hora. Eliminación de asenapine es principalmente a través de la glucuronidación directa por UGT1A4 y el metabolismo oxidativo por las isoenzimas del citocromo P450 (predominantemente CYP1A2). Después de una inicial más rápida de la fase de distribución, la media de la vida media terminal es de aproximadamente 24 horas. Con múltiples dosis de dosificación dos veces al día, el estado estacionario se alcanza en el plazo de 3 días. En general, en estado estacionario asenapine farmacocinética son similares a la farmacocinética de dosis única.

Absorción:Tras la administración sublingual, asenapine se absorbe rápidamente con el pico de concentraciones plasmáticas dentro de 0.5 a 1.5 horas. La biodisponibilidad absoluta de sublingual asenapine a 5 mg es de 35%. El aumento de la dosis de 5 mg a 10 mg dos veces al día (un aumento de dos veces) resultados en menos de lineal (1,7 veces) aumenta el grado de exposición y la concentración máxima. La biodisponibilidad absoluta de asenapine cuando la ingestión es baja (<2% con una tableta oral de la formulación).

La ingesta de agua a varios (2 o 5) minutos después de asenapine administración resultó en una disminución de asenapine de la exposición. Por lo tanto, comer y beber debe ser evitado durante 10 minutos después de la administración [véaseDosis y Administración (2.1)].

Distribución:Asenapine es rápidamente distribuido y tiene un gran volumen de distribución (aproximadamente 20 – 25 L/kg), lo que indica una extensa distribución extravascular. Asenapine es altamente dependiente (95%) a las proteínas plasmáticas, incluyendo la albúmina y α1-glicoproteína ácida.

Metabolismo y Eliminación:Directo glucuronidación por UGT1A4 y el metabolismo oxidativo por las isoenzimas del citocromo P450 (predominantemente CYP1A2) son las principales vías metabólicas para asenapine.

Asenapine un alto aclaramiento de la droga con un despacho después de la administración intravenosa de 52 L/h. En esta circunstancia, hepática, el aclaramiento está influenciado principalmente por los cambios en el hígado flujo de sangre más que por cambios en la depuración intrínseca, es decir, la metabolización de la actividad enzimática. Después de una inicial más rápida de la fase de distribución, la media terminal de la vida de asenapine es de aproximadamente 24 horas. Concentraciones en estado estacionario de asenapine se alcanzan dentro de los 3 días de la dosis dos veces al día.

Después de la administración de una dosis única de [14C]-etiquetados asenapine, alrededor del 90% de la dosis fue recuperada-glucurónido

In vitrolos estudios indican que asenapine es un sustrato para UGT1A4, CYP1A2 y en menor medida de la CYP3A4 y CYP2D6. Asenapine es un débil inhibidor de la CYP2D6. Asenapine no causa la inducción de la CYP1A2 o CYP3A4 actividades en cultivos de hepatocitos humanos. La coadministración de asenapine con inhibidores conocidos, inductores o sustratos de estas vías metabólicas en las que se ha estudiado en un número de estudios de interacciones entre fármacos [consulte Interacciones farmacológicas (7)].

Fumar:Una población de análisis farmacocinético indica que el hábito de fumar, lo que induce a CYP1A2, no tuvo ningún efecto sobre el aclaramiento de asenapine en los fumadores. En un estudio cruzado, en el que 24 varones sanos (que eran fumadores) se les administró una única de 5 mg sublingual dosis, la administración concomitante de fumar no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de asenapine.

Comida:Un estudio cruzado en 26 varones sanos se realizó para evaluar el efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de una sola de 5 mg dosis de asenapine. El consumo de los alimentos inmediatamente antes de la administración sublingual disminución de la asenapine exposición en un 20%

In clinical trials establishing the efficacy and safety of SAPHRIS, patients were instructed to avoid eating for 10 minutes following sublingual dosing. There were no other restrictions with regard to the timing of meals in these trials [see Dosage and Administration (2.1)y la Información de Asesoramiento para Pacientes (17.1)].

Agua:En los ensayos clínicos establecer la eficacia y seguridad de SAPHRIS, los pacientes fueron instruidos para evitar beber durante 10 minutos siguientes sublingual de dosificación. El efecto de agua de la administración de 10 mg sublingual SAPHRIS de dosificación se ha estudiado en diferentes puntos de tiempo de 2, 5, 10, y 30 minutos en 15 varones sanos. La exposición de asenapine después de la administración de agua de 10 minutos después de sublingual dosis equivalente a que cuando el agua se administró 30 minutos después de la dosificación. Reducción de la exposición a asenapine fue observada después de la administración de las aguas en 2 minutos (disminución de 19%) y 5 minutos (10% de disminución) [consulte Dosificación y Administración (2.1)y la Información de Asesoramiento para Pacientes (17.1)].

Poblaciones Especiales:

Insuficiencia Hepática:El efecto de disminución de la función hepática en la farmacocinética de asenapine, administrada como una única de 5 mg sublingual dosis, se estudió en 30 sujetos (8 cada uno en aquellos con función hepática normal y Child-Pugh a y B grupos, y 6 en el Child Pugh C grupo). En sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh a o B), asenapine la exposición fue 12% mayor que en los sujetos con función hepática normal, lo que indica que el ajuste de dosis no es necesaria para estos temas. En sujetos con insuficiencia hepática grave, asenapine las exposiciones fueron en promedio de 7 veces mayor que la exposición de aquellos en los sujetos con función hepática normal. Por lo tanto, SAPHRIS no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) [ver Posología en Poblaciones Específicas (2.4)y Uso en Poblaciones Específicas (8.7)y Advertencias y Precauciones (5.14)].

Insuficiencia Renal:El efecto de disminución de la función renal sobre la farmacocinética de asenapine se ha estudiado en pacientes con leve (aclaramiento de creatinina (Clcr) de 51 a 80 mL/min].

Los Pacientes Geriátricos:En pacientes ancianos con psicosis (65-85 años de edad), asenapine concentraciones fueron en promedio de 30 a 40% mayor en comparación con adultos más jóvenes. Cuando el rango de las exposiciones en los ancianos, que fue examinado, la mayor exposición de asenapine fue hasta 2 veces mayor que la exposición más elevada en los sujetos más jóvenes. En el análisis farmacocinético de la población, una disminución en la depuración con el aumento de la edad se observó, lo que supone un 30% más de exposición en ancianos como en comparación con pacientes adultos [consulte Uso en Poblaciones Específicas (8.5)].

Género:La diferencia de potencial en asenapine farmacocinética entre machos y hembras no fue estudiado en un ensayo. En el análisis farmacocinético de la población, sin diferencias significativas entre sexos fueron observados.

Carrera:En una población de análisis farmacocinético, no hay efecto de la raza en asenapine concentraciones se observó. En un estudio dedicado, la farmacocinética de SAPHRIS fueron similares en los Caucásicos y Japoneses sujetos.

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

Carcinogénesis:En la vida un estudio de carcinogénesis en ratones CD-1 asenapine se administra por vía subcutánea a dosis de hasta aquellos resultantes de los niveles plasmáticos (AUC) se estima en 5 veces los de los seres humanos que reciben la MRHD de 10 mg dos veces al día. La incidencia de linfomas malignos fue mayor en los ratones hembra, con un no-efecto de la dosis resultante en los niveles plasmáticos estima en 1.5 veces las de los seres humanos que reciben la MRHD. La cepa de ratón utilizada tiene una alta y variable incidencia de linfomas malignos, y la importancia de estos resultados a los seres humanos es desconocida. No hay incrementos en otros tipos de tumores en los ratones hembra. En ratones macho, no hay incrementos en cualquier tipo de tumor.

En la vida un estudio de carcinogénesis en ratas Sprague-Dawley, asenapine no es la causa de los aumentos en los tumores cuando se administra por vía subcutánea a dosis de hasta aquellos resultantes de los niveles plasmáticos (AUC) se estima en 5 veces los de los seres humanos que reciben la MRHD.

Mutagénesis:No hay evidencia de potencial genotóxico de asenapine fue encontrado en el in vitrobacterial reverse mutation assay, la in vitroadelante ensayo de mutación génica en células de linfoma de ratón, la in vitroaberración cromosómica de los ensayos en los linfocitos humanos, la in vitrointercambio de cromátidas hermanas de ensayo en el conejo de linfocitos, o el en vivoensayo de micronúcleos en ratas.

Deterioro de la Fertilidad:Asenapine no afectó la fertilidad en ratas cuando se probó en dosis de hasta 11 mg/kg dos veces al día administrado por vía oral. Esta dosis es 10 veces la dosis humana máxima recomendada de 10 mg dos veces al día administrado por vía sublingual en mg/m2base.

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 de la Esquizofrenia

La eficacia de SAPHRIS en el tratamiento de la esquizofrenia en adultos se evaluó en tres dosis fija, a corto plazo (6 semanas), aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo y activo-controlado (haloperidol, risperidona y olanzapina) ensayos de pacientes adultos que cumplían criterios DSM-IV para esquizofrenia y estaban teniendo una exacerbación aguda de su enfermedad esquizofrénica. En dos de los tres ensayos SAPHRIS demostrado una eficacia superior a placebo. En un tercer ensayo, SAPHRIS no podía distinguirse de placebo

En los dos ensayos positivos para SAPHRIS,la variable principal de eficacia escala de calificación fue el de Síndrome Positivo y Negativo de la Escala (PANSS), que evalúa los síntomas de la esquizofrenia. El punto final primario fue el cambio desde la línea de base a extremo en la PANSS total de la puntuación. Los resultados de la SAPHRIS ensayos en la esquizofrenia sigue:

En el ensayo 1, 6 semanas de prueba (n=174), la comparación de SAPHRIS (5 mg dos veces al día) con placebo, SAPHRIS 5 mg dos veces al día fue estadísticamente superior al placebo en la PANSS total de la puntuación.

En el ensayo 2, 6 semanas de prueba (n=448), la comparación de dos dosis fijas de SAPHRIS (5 mg y 10 mg dos veces al día) con placebo, SAPHRIS 5 mg dos veces al día fue estadísticamente superior al placebo en la PANSS total de la puntuación. SAPHRIS 10 mg dos veces al día no mostró ningún beneficio adicional en comparación con 5 mg dos veces al día y no fue significativamente diferente del placebo.

Un examen de los subgrupos de población no reveló ninguna evidencia clara de la respuesta diferencial en base a la edad, el género o la raza.

Maintenance of efficacy has been demonstrated in a placebo-controlled, double-blind, multicenter, flexible dose (5 mg or 10 mg twice daily based on tolerability) clinical trial with a randomized withdrawal design. A total of 700 patients entered open-label treatment with SAPHRIS for a period of 26 weeks. Of these, a total of 386 patients who met pre-specified criteria for continued stability (mean length of stabilization was 22 weeks) were randomized to a double-blind, placebo-controlled, randomized withdrawal phase. SAPHRIS was statistically superior to placebo in time to relapse or impending relapse defined as increase in PANSS ≥20% from baseline and a Clinical Global Impression–Severity of Illness (CGI-S) score ≥4 (at least 2 days within 1 week) or PANSS score ≥5 on "hostility" or "uncooperativeness" items and CGI-S score >4 (>2 days within a week), or PANSS score ≥5 on any two of the following items: "unusual thought content," "conceptual disorganization," or "hallucinatory behavior" items, and CGI-S score ≥4 (≥2 days within 1 week) or investigator judgment of worsening symptoms or increased risk of violence to self (including suicide) or other persons. The Kaplan-Meier curves of the time to relapse or impending relapse during the double-blind, placebo-controlled, randomized withdrawal phase of this trial for SAPHRIS and placebo are shown in Figure 1.

14.2 El Trastorno Bipolar

Monoterapia:La eficacia de SAPHRIS en el tratamiento de la manía aguda se establece en dos, con diseño similar de 3 semanas, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo y activo-controlado (olanzapine) los ensayos de los pacientes adultos que cumplían criterios DSM-IV para el Trastorno Bipolar I con una aguda maníaco o episodio mixto con o sin características psicóticas.

La principal clasificación de los instrumentos que utiliza para la evaluación de los síntomas de manía en estos ensayos fue la Young Mania Rating Scale (YMRS). Los pacientes también fueron evaluados en la Impresión Clínica Global – Bipolar (CGI-BP) de escala. En ambos estudios, los pacientes aleatorizados a SAPHRIS inicialmente se administran 10 mg dos veces al día, y la dosis puede ajustarse dentro del rango de dosis de 5 a 10 mg dos veces al día desde el Día 2 en adelante, basado en la eficacia y la tolerabilidad. El noventa por ciento de los pacientes se mantuvo en la de 10 mg dos veces al día dosis. SAPHRIS fue estadísticamente superior al placebo en la puntuación total YMRS y el CGI-BP Gravedad de la Enfermedad puntuación (manía), en ambos estudios.

Un examen de los subgrupos no reveló ninguna evidencia clara de la respuesta diferencial en base a la edad, el género o la raza.

Terapia Adyuvante:La eficacia de SAPHRIS como terapia adyuvante en la manía aguda se estableció en 12 semanas, controlado con placebo, con un 3-la semana de la variable principal de eficacia involucrando a 326 pacientes con un maníaco o episodio mixto de Trastorno Bipolar I, con o sin características psicóticas, que fueron parcialmente sensibles a litio o valproato en monoterapia después de al menos 2 semanas de tratamiento. SAPHRIS fue estadísticamente superior al placebo en la reducción de los síntomas maníacos (medido por la puntuación total YMRS) como terapia adyuvante a litio o valproato en monoterapia en la semana 3.

16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

SAPHRIS (asenapine) sublingual comprimidos se suministran como:

5-mg Comprimidos

Redondo, blanco - en off-white tabletas sublinguales, con "5" en una cara.

Empaques a prueba de niños
Caja de 606 ampollas con 10 tabletasNDC 0052-0118-06
El Hospital De La Unidad De Dosis
Caja de 10010 ampollas con 10 tabletasNDC 0052-0118-90

De 10 mg Comprimidos

Redondo, blanco - en off-white tabletas sublinguales, con "10" en una cara.

Empaques a prueba de niños
Caja de 606 ampollas con 10 tabletasNDC 0052-0119-06
El Hospital De La Unidad De Dosis
Caja de 10010 ampollas con 10 tabletasNDC 0052-0119-90

De 5 mg Comprimidos, negro sabor a cereza

Redondo, blanco - en off-white tabletas sublinguales, con "5" en una cara dentro de un círculo.

Empaques a prueba de niños
Caja de 606 ampollas con 10 tabletasNDC 0052-2139-03
El Hospital De La Unidad De Dosis
Caja de 10010 ampollas con 10 tabletasNDC 0052-2139-04

De 10 mg Comprimidos, negro sabor a cereza

Redondo, blanco - en off-white tabletas sublinguales, con "10" en una cara dentro de un círculo.

Empaques a prueba de niños
Caja de 606 ampollas con 10 tabletasNDC 0052-2142-03
El Hospital De La Unidad De Dosis
Caja de 10010 ampollas con 10 tabletasNDC 0052-2142-04

Almacenamiento

Almacenar a 15°-30°C (59°-86°F) [verTemperatura ambiente Controlada de USP].

17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES

17.1 De La Tableta De La Administración

[consulte Interacciones farmacológicas (7)y Farmacología Clínica (12.3)].

17.2 el Aumento de la Mortalidad en Pacientes Ancianos con Psicosis Relacionada con Demencia

Los pacientes y cuidadores deben ser advertidos de que los pacientes ancianos con demencia relacionada con psicosis tratados con antipsicóticos atípicos están en mayor riesgo de muerte en comparación con el placebo. SAPHRIS no está aprobado para pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia [consulte Advertencias y Precauciones (5.1)].

17.3 El Síndrome Neuroléptico Maligno

Los pacientes y cuidadores deben ser informados de que un complejo de síntomas potencialmente mortales, a veces referido como Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) ha sido reportado en asociación con la administración de los fármacos antipsicóticos. Los signos y síntomas del SNM incluyen hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental, y la evidencia de inestabilidad autonómica (pulso irregular o la presión arterial, taquicardia, diaforesis, y trastornos del ritmo cardíaco) [consulte Advertencias y Precauciones (5.3)].

17.4 de la Hiperglucemia y la Diabetes Mellitus

Los pacientes deben ser conscientes de los síntomas de la hiperglucemia (azúcar alta en la sangre) y la diabetes mellitus. Los pacientes que son diagnosticados con diabetes, las personas con factores de riesgo para la diabetes, o los que se desarrollan estos síntomas durante el tratamiento deben tener su glucosa de la sangre supervisar al inicio y periódicamente durante el tratamiento [consulte Advertencias y Precauciones (5.5)].

17.5 El Aumento De Peso

Los pacientes deben ser advertidos de que pueden experimentar aumento de peso. Los pacientes deben tener su peso monitoreados regularmente [consulte Advertencias y Precauciones (5.6)].

17.6 La Hipotensión Ortostática

Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de hipotensión ortostática (los síntomas incluyen sensación de vértigo o mareo al ponerse de pie), especialmente al principio del tratamiento, y también en los tiempos de re-iniciar el tratamiento o el aumento de la dosis [consulte Advertencias y Precauciones (5.7)].

17.7 Leucopenia/Neutropenia

Los pacientes con una pre-existente bajo de glóbulos blancos o un historial de drogas inducida por leucopenia/neutropenia deben ser advertidos de que deben tener sus CBC supervisado mientras está tomando SAPHRIS [consulte Advertencias y Precauciones (5.8)].

17.8 Interferencia Cognitiva y el Rendimiento del Motor

Los pacientes deben ser advertidos acerca de la realización de actividades que requieran alerta mental, tales como el manejo de maquinaria peligrosa o conducir un vehículo de motor, hasta que estén razonablemente seguros de que SAPHRIS terapia no les afecta negativamente [consulte Advertencias y Precauciones (5.12)].

17.9 la Exposición al Calor y la Deshidratación

Los pacientes deben ser advertidos acerca de la atención adecuada en evitar el sobrecalentamiento y la deshidratación [consulte Advertencias y Precauciones (5.13)].

17.10 Medicación Concomitante y el Alcohol

Los pacientes deben ser advertidos para informar a sus médicos si están tomando o planea tomar cualquier prescripción o medicamentos de venta libre, ya que hay un potencial de interacciones. Los pacientes deben ser advertidos para evitar el consumo de alcohol mientras esté tomando SAPHRIS [consulte Interacciones farmacológicas (7)].

17.11 el Embarazo y la lactancia

Los pacientes deben ser advertidos para que notifiquen a su médico si se queda embarazada o tiene intención de quedar embarazadas durante la terapia con SAPHRIS. Los pacientes deben ser advertidos de no amamantar si está tomando SAPHRIS [consulte Uso en Poblaciones Especiales (8.1, 8.3)].

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Distribuido por: Schering Corporation, una subsidiaria de MERCK Whitehouse Station, NJ 08889, estados UNIDOS

La Patente ESTADOUNIDENSE Nº 5,763,476.

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SAPHRIS de la ETIQUETA del PAQUETE - 10mg/60 tableta de cartón

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SAPHRIS

ASENAPINE MALEATO DE LA TABLETA

Información Del Producto

Tipo De ProductoHumanos de la droga de la prescripción de la etiquetaCódigo Del Artículo (Fuente)NDC:16590-936(NDC:0052-0119)
La vía de AdministraciónSUBLINGUALDEA Horario

Ingrediente Activo/Activo De La Fracción

Nombre Del IngredienteBase de la FuerzaLa fuerza
ASENAPINE MALEATO DEAsenapine10 mg

Ingredientes Inactivos

Nombre Del IngredienteLa fuerza
La GELATINA
manitol

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