Simvastatin

Mylan Institutional Inc.
ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN
Estos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para el uso de simvastatina tablets USP de forma segura y eficaz. Consulte la información de prescripción completa para tabletas de simvastatin USP. SIMVASTATINA tablets USP oral useInitial la Aprobación de estados UNIDOS: 1991

LOS ÚLTIMOS CAMBIOS IMPORTANTES

Dosis y vía de Administración
La Administración Conjunta Con Otros Fármacos (2.3)10/2012
Contraindicaciones (4)10/2012
Advertencias y Precauciones
Miopatía/Rabdomiólisis (5.1)10/2012

INDICACIONES Y USO

Simvastatina tablets USP son un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatinas), indicado como terapia adyuvante a la dieta:

  • Reducir el riesgo de mortalidad total por la reducción de la mortalidad por enfermedad coronaria y reducir el riesgo de infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular, y la necesidad de procedimientos de revascularización en los pacientes con alto riesgo de eventos coronarios. (1.1)
  • Reducir los niveles elevados de C total, C-LDL, Apo B, TG y aumentar el HDL-C en pacientes con hiperlipidemia primaria (heterocigota familiar y no familiar) y dislipidemia mixta. (1.2)
  • Reducir los niveles elevados de TG en pacientes con hipertrigliceridemia y reducir los TG y VLDL-C en pacientes con primaria dysbetalipoproteinemia. (1.2)
  • La reducción del total-C y LDL-C en pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar homocigótica. (1.2)
  • Reducir los niveles elevados de C total, LDL-C y Apo B en niños y postmenarchal niñas, de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, después de fallar una adecuada prueba de la dieta de la terapia. (1.2, 1.3)

Limitaciones de Uso

Simvastatina no ha sido estudiado en Fredrickson Tipos I y V dyslipidemias. (1.4)

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

  • Rango de dosis es de 5 a 40 mg/día. (2.1)
  • Recomendado dosis inicial habitual es de 10 ó 20 mg una vez al día por la noche. (2.1)
  • Dosis inicial recomendada para los pacientes con alto riesgo de enfermedad coronaria es de 40 mg/día. (2.1)
  • Debido al aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, el uso de la 80 mg de dosis de las tabletas de simvastatina USP debe estar restringido a pacientes que han estado tomando simvastatina, USP 80 mg crónica (p. ej., durante 12 meses o más), sin evidencia de toxicidad muscular. (2.2)
  • Los pacientes que actualmente están tolerando el 80 mg de dosis de las tabletas de simvastatina USP que necesitan para ser iniciado en una interacción de drogas que está contraindicado o es asociado con una dosis de la tapa por la simvastatina, USP debe ser cambiado a una alternativa de estatinas con menos potencial de la interacción fármaco-fármaco. (2.2)
  • Debido al aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, asociado con el 80 mg de dosis de tabletas de simvastatina en la USP, los pacientes incapaces de alcanzar su meta de LDL-C de la utilización de la dosis de 40 mg de simvastatina tablets USP no debe ser ajustado a los 80 mg de dosis, pero debe ser colocado en la alternativa de LDL-C-tratamiento reductor(s) que proporciona una mayor LDL-C de bajar. (2.2)
  • Los adolescentes (de 10 a 17 años de edad) con HeFH: la dosis inicial es de 10 mg/día)

LAS FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES

Comprimidos: 5 mg)

CONTRAINDICACIONES

  • La administración concomitante de fuertes inhibidores del CYP3A4. (4, 5.1)
  • La administración concomitante de gemfibrozilo, ciclosporina o danazol. (4, 5.1)
  • Hipersensibilidad a cualquier componente de esta medicación. (4, 6.2)
  • Enfermedad hepática activa, que puede incluir elevaciones persistentes inexplicadas en los niveles de transaminasas hepáticas. (4, 5.2)
  • Las mujeres que están embarazadas o que pueden quedar embarazadas. (4, 8.1)
  • Las madres lactantes. (4, 8.3)

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

  • Los pacientes deben ser advertidos de que el aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis con el 80 mg de dosis. (5.1)
  • El músculo esquelético efectos (por ejemplo, miopatía y rabdomiólisis): los Riesgos aumentan con dosis más altas y el uso concomitante de ciertos medicamentos. Los factores predisponentes incluyen la edad avanzada (≥ 65 años), sexo femenino, descontrolado el hipotiroidismo y la insuficiencia renal. (4, 5.1, 8.5, 8.6)
  • Los pacientes deben ser advertidos para que informe de inmediato cualquier inexplicable y/o persistente dolor de músculo, ternura, o debilidad. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse inmediatamente si miopatía se diagnostica o se sospecha. Ver la Interacción de Drogas de la tabla. (5.1)
  • La enzima del hígado anomalías: elevaciones Persistentes de las transaminasas hepáticas pueden ocurrir. Verificación de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y como se indique clínicamente a partir de entonces. (5.2)

Efectos Secundarios

Reacciones adversas más comunes (incidencia ≥ 5%): infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, dolor abdominal, estreñimiento y náuseas. (6.1)

Para reportar sospechas de REACCIONES ADVERSAS, póngase en contacto con TEVA estados UNIDOS, la FARMACOVIGILANCIA a 1-866-832-8537 o drug.safety@tevapharm.com

LAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Drug Interactions Associated With Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis(2.3, 4, 5.1, 7.1, 7.2, 7.3, 12.3)

La Interacción De Los AgentesLa Prescripción De Las Recomendaciones
Fuertes inhibidores del CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa, boceprevir, telaprevir, nefazodona), gemfibrozilo, ciclosporina, danazolContraindicado con simvastatina
Verapamilo, diltiazem, dronedaronaNo exceder de 10 mg de simvastatina al día
Amiodarona, amlodipino, ranolazinaNo exceder de 20 mg de simvastatina al día
El jugo de toronjaEvitar el jugo de toronja
  • Otros Reductores de Lípidos Medicamentos: el Uso con otros fibrato de los productos o de los lípidos-modificación de la dosis (≥ 1 g/día) de niacina aumenta el riesgo de consecuencias negativas del músculo esquelético efectos. Se debe tener precaución cuando se prescriba con simvastatina. (5.1, 7.2, 7.4)
  • Reciben Anticoagulantes cumarínicos: el uso Concomitante con simvastatina prolonga INR. Lograr estable INR antes de comenzar la simvastatina. Monitor de INR con frecuencia hasta que la estable después de la iniciación o la alteración del tratamiento con simvastatina. (7.6)

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

  • Insuficiencia renal grave: los pacientes deben ser iniciado a 5 mg/día y ser vigilado de cerca. (2.6, 8.6)
  • Descripción
  • Farmacología Clínica
  • Indicaciones
  • Contraindicaciones
  • Advertencias
  • Precauciones
  • Efectos Secundarios
  • Sobredosis
  • La dosis
  • Cómo Se Suministra
  • Información De Asesoramiento Para Pacientes
  • Suplementaria De Material Paciente
  • El Recuadro De Advertencia
  • Paciente Prospecto

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INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA

1 INDICACIONES Y USO

La terapia con agentes modificadores de lípidos debe ser sólo uno de los componentes de los factores de riesgo múltiples de intervención en los individuos en riesgo significativamente mayor para la enfermedad vascular aterosclerótica, debido a la hipercolesterolemia. La terapia de drogas está indicado como complemento a la dieta, cuando la respuesta a una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y otros no farmacológicas de medidas solas ha sido inadecuada. En pacientes con enfermedad cardíaca coronaria (CHD) o en alto riesgo de enfermedad coronaria, la simvastatina tablets USP puede iniciarse simultáneamente con la dieta.

1.1 Reducciones en el Riesgo de Mortalidad por enfermedad coronaria y Eventos Cardiovasculares

En los pacientes con alto riesgo de eventos coronarios pues existe la enfermedad coronaria del corazón, diabetes, enfermedad vascular periférica, antecedentes de ictus o enfermedad cerebrovascular, la simvastatina tablets USP está indicado para:

  • Reducir el riesgo de mortalidad total por la reducción de la mortalidad por enfermedad coronaria.
  • Reducir el riesgo de infarto de miocardio no mortal e ictus.
  • Reducir la necesidad de coronaria y no coronaria procedimientos de revascularización.

1.2 la Hiperlipidemia

Simvastatina tablets USP está indicado para:

  • Reducir los niveles elevados de colesterol total (C total), lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG), y para aumentar la lipoproteína de alta densidad (HDL-C) en pacientes con hiperlipidemia primaria (Fredrickson tipo IIa, heterocigota familiar y no familiar) o dislipidemia mixta (Fredrickson tipo IIb).
  • Reducir los niveles elevados de TG en pacientes con hipertrigliceridemia (Fredrickson tipo IV hiperlipidemia).
  • Reducir los niveles elevados de TG y VLDL-C en pacientes con primaria dysbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III hiperlipidemia).
  • La reducción del total-C y LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica como complemento de otros tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o si tales tratamientos no están disponibles.

1.3 Pacientes Adolescentes Con Hipercolesterolemia Familiar Heterocigótica (HeFH)

Simvastatina tablets USP está indicado como complemento de la dieta para reducir total-C, LDL-C y Apo B, los niveles en los adolescentes, los niños y las niñas que tienen al menos un año después de la menarquia, de 10 a 17 años de edad, con HeFH, si después de un adecuado juicio de la terapia de dieta los siguientes resultados:

  • El colesterol LDL sigue ≥ 190 mg/dL
  • El colesterol LDL sigue ≥ 160 mg/dL y
  • Hay una historia familiar positiva de enfermedad cardiovascular prematura (ECV) o
  • Dos o más factores de riesgo de CVD están presentes en el paciente adolescente.

La meta mínima del tratamiento en pacientes pediátricos y adolescentes es lograr un promedio de LDL-C < 130 mg/dL. La edad óptima en la cual se debe iniciar la terapia reductora de lípidos para disminuir el riesgo de los síntomas de la edad adulta CAD no ha sido determinada.

1.4 Limitaciones de Uso

Simvastatina tablets USP no han sido estudiados en condiciones donde la anomalía principal es la elevación de los quilomicrones (es decir, la hiperlipidemia Fredrickson tipos I y V).

2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

2.1 Dosificación Recomendada

El rango de dosis habitual es de 5 a 40 mg/día. En pacientes con enfermedad coronaria o con alto riesgo de enfermedad coronaria, la simvastatina tablets USP puede iniciarse simultáneamente con la dieta. El recomendado de la dosis inicial habitual es de 10 ó 20 mg una vez al día por la noche. Para los pacientes en alto riesgo de una enfermedad coronaria evento debido a la existencia de enfermedad coronaria, diabetes, enfermedad vascular periférica, antecedentes de ictus o enfermedad cerebrovascular, la dosis inicial recomendada es de 40 mg/día. Deben realizarse determinaciones de lípidos después de 4 semanas de tratamiento y periódicamente a partir de entonces.

2.2 Restringido dosis de 80 mg

Debido al aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, particularmente durante el primer año de tratamiento, el uso de la 80 mg de dosis de las tabletas de simvastatina USP debe estar restringido a pacientes que han estado tomando simvastatina, USP 80 mg crónica (p. ej., durante 12 meses o más), sin evidencia de toxicidad muscular [consulte Advertencias y Precauciones (5.1 )].

Los pacientes que actualmente están tolerando el 80 mg de dosis de las tabletas de simvastatina USP que necesitan para ser iniciado en una interacción de drogas que está contraindicado o es asociado con una dosis de la tapa por la simvastatina, USP debe ser cambiado a una alternativa de estatinas con menos potencial de la interacción fármaco-fármaco.

Debido al aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, asociado con el 80 mg de dosis de tabletas de simvastatina en la USP, los pacientes incapaces de alcanzar su meta de LDL-C de la utilización de la dosis de 40 mg de simvastatina tablets USP no debe ser ajustado a los 80 mg de dosis, pero debe ser colocado en la alternativa de LDL-C-tratamiento reductor(s) que proporciona una mayor LDL-C de bajar.

2.3 La Administración Conjunta Con Otros Medicamentos

Los pacientes que toman Verapamilo, Diltiazem, o Dronedarona

  • La dosis de las tabletas de simvastatina USP no debe exceder de 10 mg/día [consulte Advertencias y Precauciones (5.1 ), Las Interacciones Medicamentosas (7.3 ) y Farmacología Clínica (12.3)].

Los pacientes que toman Amiodarona, Amlodipino o Ranolazine

  • La dosis de las tabletas de simvastatina USP no debe exceder de 20 mg/día [consulte Advertencias y Precauciones (5.1 ), Las Interacciones Medicamentosas (7.3 ) y Farmacología Clínica (12.3 )].

2.4 Los Pacientes Con Hipercolesterolemia Familiar Homocigótica

La dosis recomendada es de 40 mg/día, en la noche [consulte Dosificación y Administración, restricción de dosis de 80 mg (2.2)]. Simvastatina tablets USP debe ser utilizado como un complemento a otros tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no están disponibles.

2.5 Adolescentes (10 a 17 Años de Edad) Con Hipercolesterolemia Familiar Heterocigótica

El recomendado de la dosis inicial habitual es de 10 mg una vez al día por la noche. El rango de dosis recomendado es de 10 a 40 mg/día1y Estudios Clínicos (14.2 )]. Los ajustes deben realizarse a intervalos de 4 semanas o más.

1National cholesterol Education Program (NCEP): aspectos Destacados del Informe del Panel de Expertos

en la Sangre los Niveles de Colesterol en Niños y Adolescentes. Pediatría. 89(3): 495-501.1992.

2.6 Los Pacientes Con Insuficiencia Renal

Debido a que la simvastatina tablets USP no sufren importantes de la excreción renal, la modificación de la dosis no debe ser necesario en pacientes con leve a moderada insuficiencia renal. Sin embargo, debe tenerse precaución cuando se simvastatina tablets USP se administran a los pacientes con insuficiencia renal grave5.1 ) y Farmacología Clínica (12.3 )].

2.7 Chino Pacientes que toman los Lípidos de la Modificación de la Dosis (≥ 1 g/día) de Niacina) de Niacina Productos que Contienen

Because of an increased risk for myopathy in Chinese patients taking simvastatin 40 mg coadministered with lipid-modifying doses (≥ 1 g/day niacin) of niacin-containing products, caution should be used when treating Chinese patients with simvastatin doses exceeding 20 mg/day coadministered with lipid-modifying doses of niacin-containing products. Because the risk for myopathy is dose-related, Chinese patients should not receive simvastatin 80 mg coadministered with lipid-modifying doses of niacin-containing products. The cause of the increased risk of myopathy is not known. It is also unknown if the risk for myopathy with coadministration of simvastatin with lipid-modifying doses of niacin-containing products observed in Chinese patients applies to other Asian patients [see Warnings and Precautions (5.1 )].

3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES

  • Simvastatina tablets USP, 5 mg son de color amarillo claro, redondos, convexos, comprimidos recubiertos con película, debossed "7152" en una cara y "TV" en el otro lado.
  • Simvastatina tablets USP, 10 mg son de color rosa claro, redondos, convexos, comprimidos recubiertos con película, debossed "7153" en una cara y "TV" en el otro lado.
  • Simvastatina tablets USP, 20 mg son de color marrón, redondos, convexos, comprimidos recubiertos con película, debossed "7154" en una cara y "TV" en el otro lado.
  • Simvastatina tablets USP, 40 mg son de color rojo, redondo, convexo, comprimidos recubiertos con película, debossed "7155" en una cara y "TV" en el otro lado.
  • Simvastatina tablets USP, 80 mg son de color rojo ladrillo, con forma de cápsula, comprimidos recubiertos con película, debossed "7156es" en una cara y "TV" en el otro lado.

4 CONTRAINDICACIONES

Simvastatina comprimidos está contraindicada en las siguientes condiciones:

  • La administración concomitante de fuertes inhibidores del CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona) [consulte Advertencias y Precauciones (5.1 )].
  • La administración concomitante de gemfibrozilo, ciclosporina o danazol [consulte Advertencias y Precauciones (5.1 )].
  • Hipersensibilidad a cualquier componente de esta medicación [consulte Reacciones Adversas (6.2 )].
  • Enfermedad hepática activa, que puede incluir elevaciones persistentes inexplicadas en la transaminasa hepática, niveles [ver Advertencias y Precauciones (5.2 )].
  • Las mujeres que están embarazadas o que pueden quedar embarazadas. Las concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y el colesterol o colesterol derivados son esenciales para el desarrollo fetal. Porque inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) disminución de la síntesis de colesterol y, posiblemente, la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, tabletas de simvastatina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los fármacos reductores de lípidos durante el embarazo debe tener poco impacto en el resultado de la terapia a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. No existen adecuados y bien controlados los estudios de uso con simvastatina durante el embarazoSi la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, tabletas de simvastatina debe suspenderse inmediatamente y el paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto [consulte Uso en Poblaciones Específicas (8.1 )].
  • Las madres lactantes. No se sabe si la simvastatina se excreta en la leche humana8.3 )].

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Miopatía/Rabdomiólisis

La simvastatina, en ocasiones, genera miopatía que se manifiesta como dolor de músculo, ternura, o debilidad con la creatina quinasa (CK) de más de diez veces el límite superior normal (LSN). Miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y, en raros casos se han producido. El riesgo de miopatía aumenta con altos niveles de estatinas actividad en el plasma. Factores predisponentes para la miopatía incluyen la edad avanzada (≥ 65 años), sexo femenino, descontrolado el hipotiroidismo y la insuficiencia renal.

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, está relacionado con la dosis.En un ensayo clínico de la base de datos en la que 41,413 los pacientes fueron tratados con simvastatina, 24,747 (aproximadamente 60%) de los cuales fueron inscritos en estudios con una mediana de seguimiento de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente el 0,03% y 0,08% a los 20 y 40 mg/día, respectivamente. La incidencia de miopatía con 80 mg (0.61%) fue mucho mayor que la observada en las dosis más bajas. En estos ensayos, los pacientes fueron monitorizados cuidadosamente y algunos interacción de medicamentos fueron excluidas.

En un ensayo clínico en el que 12,064 pacientes con historia de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina (seguimiento medio de 6,7 años), la incidencia de miopatía (definido como inexplicable debilidad muscular o dolor con un suero de creatina quinasa [CK] > 10 veces el límite superior de la normal [LSN]) en pacientes en los 80 mg/día fue de aproximadamente 0,9% en comparación con el 0.02% de los pacientes en 20 mg/día. La incidencia de rabdomiólisis (definido como la miopatía con un CK > 40 veces el límite superior normal (LSN) en pacientes en los 80 mg/día fue de aproximadamente el 0,4% en comparación con el 0% de los pacientes en 20 mg/día. La incidencia de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, fue mayor durante el primer año y, a continuación, en particular, disminuyó durante los años posteriores de tratamiento. En este ensayo, los pacientes fueron monitorizados cuidadosamente y algunos interacción de medicamentos fueron excluidas.

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, es mayor en los pacientes de 80 mg de simvastatina en comparación con otras estatinas terapias con similar o mayor de LDL-C-reducción de la eficacia y la comparación con las menores dosis de simvastatina. Por lo tanto, el 80 mg de dosis de simvastatina sólo debe ser utilizado en pacientes que han estado tomando simvastatina 80 mg crónica (p. ej., durante 12 meses o más), sin evidencia de toxicidad muscular [consulte Dosificación y Administración, restricción de dosis de 80 mg (2.2 )]. Si, sin embargo, un paciente que actualmente está tolerando el 80 mg de dosis de simvastatina debe ser iniciado en una interacción de drogas que está contraindicado o es asociado con una dosis de la tapa por la simvastatina, que el paciente debe ser cambiado a una alternativa de estatinas con menos potencial de la interacción fármaco-fármaco. Los pacientes deben ser advertidos de que el aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, y a informar de inmediato cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad, o debilidad. Si se presentan los síntomas, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.[Consulte Advertencias y Precauciones (5.2 ).]

Ha habido reportes raros de la inmunidad mediada por la miopatía necrotizante (IMNM), autoinmune miopatía, asociados con el uso de estatinas. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y niveles séricos elevados de creatina quinasa, que persisten a pesar de la discontinuación del tratamiento con estatinas

All patients starting therapy with simvastatin, or whose dose of simvastatin is being increased, should be advised of the risk of myopathy, including rhabdomyolysis, and told to report promptly any unexplained muscle pain, tenderness or weakness particularly if accompanied by malaise or fever or if muscle signs and symptoms persist after discontinuing simvastatin. Simvastatin therapy should be discontinued immediately if myopathy is diagnosed or suspected.En la mayoría de los casos, los síntomas musculares y los aumentos de CK se resuelve cuando el tratamiento fue rápidamente interrumpido. Periódico determinaciones de CK puede ser considerado en pacientes que inician la terapia con simvastatina o cuya dosis es aumentada, pero no hay ninguna garantía de que tal vigilancia prevenir la miopatía.

Muchos de los pacientes que han desarrollado la rabdomiólisis en tratamiento con simvastatina habían complicado las historias médicas, incluyendo insuficiencia renal por lo general como consecuencia de la larga data de la diabetes mellitus. Tales pacientes merecen una vigilancia más estrecha. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse si marcadamente elevados niveles de creatina-fosfocinasa ocurrir o miopatía se diagnostica o se sospecha. El tratamiento con simvastatina debe también ser retenida temporalmente en cualquier paciente que experimenta una aguda o grave condición predisponente para el desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis, por ejemplo, sepsis

Interacción De Drogas

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con altos niveles de estatinas actividad en el plasma. La simvastatina es metabolizada por el citocromo P450 isoenzima 3A4. Ciertos fármacos que inhiben esta vía metabólica pueden elevar las concentraciones plasmáticas de simvastatina y puede aumentar el riesgo de miopatía. Estos incluyen el itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, y la cetólido antibióticos telitromicina, inhibidores de la proteasa, boceprevir, telaprevir, el antidepresivo nefazodona, o jugo de toronja [véase Farmacología Clínica(12.3)]. La combinación de estos fármacos con simvastatina está contraindicado. Si el tratamiento a corto plazo con fuertes inhibidores del CYP3A4 es inevitable, el tratamiento con simvastatina debe suspenderse durante el curso del tratamiento. [Consulte Contraindicaciones (4 ) e Interacciones de la Droga (7.1 ).]

El uso combinado de simvastatina con gemfibrozilo, ciclosporina o danazol está contraindicado [ver Contraindicaciones (4 ) e Interacciones de la Droga (7.1 y7.2)].

Se debe tener precaución cuando se prescriba otros fibratos con simvastatina, ya que estos agentes pueden causar miopatía cuando se administran solos y el riesgo es mayor cuando se coadministra [consulte Interacciones farmacológicas (7.2)].

Los casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, han sido reportados con simvastatina se coadministra con colchicina, y debe tenerse precaución cuando se prescriba simvastatina con colchicina [consulte Interacciones farmacológicas (7.7)].

Los beneficios del uso combinado de simvastatina con los siguientes medicamentos deben ser cuidadosamente sopesados frente a los riesgos potenciales de combinaciones: otros fármacos reductores de lípidos (otros fibratos o ≥ 1 g/día) de niacina), amiodarona, dronedarona, verapamilo, diltiazem, amlodipino, o ranolazine [consulte Interacciones farmacológicas (7.3 ) y Tabla 3 en Farmacología Clínica12.3 )].

Los casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, se han observado con simvastatina se coadministra con los lípidos de la modificación de la dosis (≥ 1 g/día) de niacina) de niacina productos que lo contengan. En un curso, doble ciego, aleatorizado resultados cardiovasculares juicio, independiente de monitoreo de seguridad comité determinó que la incidencia de miopatía es mayor en China en comparación con los no-Chino pacientes que toman simvastatina 40 mg se coadministra con los lípidos de la modificación de las dosis de niacina producto que contienen. Se debe tener precaución al tratar a pacientes Chinos con simvastatina en dosis superiores a 20 mg/día se coadministra con los lípidos de la modificación de las dosis de niacina productos que lo contengan. Debido a que el riesgo de miopatía relacionada con la dosis, Chino pacientes no deben recibir 80 mg de simvastatina se coadministra con los lípidos de la modificación de las dosis de niacina productos que lo contengan. Se desconoce si el riesgo de miopatía con la administración concomitante de simvastatina con los lípidos de la modificación de las dosis de niacina productos que contienen observado en pacientes Chinos se aplica a otros pacientes Asiáticos [consulte Interacciones farmacológicas (7.4)].

La prescripción de recomendaciones para la interacción de los agentes se resumen en la Tabla 1[también véase Dosis y vía de Administración (2.3 ), Las Interacciones Medicamentosas (7 ) y Farmacología Clínica (12.3 )].

TABLA 1: Interacciones de la Droga Asociadas Con el Aumento del Riesgo de Miopatía/Rabdomiólisis
La Interacción De Los AgentesLa Prescripción De Las Recomendaciones

Fuertes Inhibidores del CYP3A4, por ejemplo,:

Itraconazol

Ketoconazol

Posaconazol

Voriconazol

Erythromycin

Claritromicina

Telitromicina

Los inhibidores de la proteasa del VIH

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodona

Gemfibrozil

Ciclosporina

Danazol
Contraindicado con simvastatina

Verapamil

Diltiazem

Dronedarona
No exceder de 10 mg de simvastatina al día

La amiodarona

Amlodipine

Ranolazine
No exceder de 20 mg de simvastatina al día
El jugo de toronjaEvitar el jugo de toronja

5.2 Disfunción Hepática

Aumentos persistentes (más de 3 veces el LSN) en el suero de las transaminasas se han producido en aproximadamente el 1% de los pacientes que recibieron simvastatina en los estudios clínicos.Cuando el tratamiento farmacológico fue interrumpido o suspendido en estos pacientes, los niveles de transaminasa, en general, disminuyeron lentamente a los niveles pretratamiento. Los aumentos no fueron asociados con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad.

En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) [consulte Estudios Clínicos (14.1)], el número de pacientes con más de una elevación de las transaminasas > 3 veces LSN, durante el curso del estudio, no fue significativamente diferente entre la simvastatina y el grupo placebo (14 [0.7%] vs 12 [0.6%]). La elevación de las transaminasas se tradujo en la suspensión de los 8 pacientes de la terapia en el grupo de simvastatina (n = 2,221) y 5 en el grupo de placebo (n = 2,223). De la 1,986 simvastatina en pacientes tratados en el estudio 4S con las normales de las pruebas de función hepática (Lft) en la línea de base, 8 (0.4%) desarrollaron consecutivos LFT elevaciones a > 3 veces LSN y/o se suspendió debido a las elevaciones de las transaminasas durante el 5,4 años (mediana de seguimiento) del estudio. Entre estos 8 pacientes, 5 inicialmente desarrollado estas anomalías dentro del primer año. Todos los pacientes en este estudio recibieron una dosis inicial de 20 mg de simvastatina

En 2 estudios clínicos controlados en 1,105 pacientes, de los 12 meses de la incidencia de la hepática persistente elevación de las transaminasas sin relación con el fármaco fue del 0,9% y del 2,1% en los 40 y 80 mg de dosis, respectivamente. Ningún paciente desarrolló persistentes alteraciones de la función hepática tras la inicial de 6 meses de tratamiento con una dosis dada.

Se recomienda que las pruebas de función hepática deben realizarse antes de iniciar el tratamiento, y posteriormente cuando esté clínicamente indicado.There have been rare postmarketing reports of fatal and non-fatal hepatic failure in patients taking statins, including simvastatin. If serious liver injury with clinical symptoms and/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs during treatment with simvastatin, promptly interrupt therapy. If an alternate etiology is not found do not restart simvastatin. Note that ALT may emanate from muscle, therefore ALT rising with CK may indicate myopathy [see Warnings and Precautions (5.1)].

El medicamento debe utilizarse con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas o inexplicables de las transaminasas elevaciones son contraindicaciones para el uso de la simvastatina.

Como con otros agentes reductores de lípidos, moderada (menos de 3 veces LSN) elevaciones de las transaminasas en suero se han reportado después de la terapia con simvastatina. Estos cambios se presentaron inmediatamente después de la iniciación de la terapia con simvastatina, fueron a menudo transitorios, no fueron acompañados por síntomas y no requieren la interrupción del tratamiento.

5.3 La Función Endocrina

Los aumentos de los niveles de HbA1c y el ayuno, los niveles séricos de glucosa han sido reportados con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo la simvastatina.

6 REACCIONES ADVERSAS

6.1 Ensayos Clínicos De Experiencia

Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diferentes, los índices de reacciones adversas observados en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

En la fase de pre-comercialización de los estudios clínicos controlados y sus extensiones abiertas (2,423 pacientes con una duración mediana de seguimiento de aproximadamente 18 meses), el 1,4% de los pacientes se suspendió debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la suspensión del tratamiento fueron: trastornos gastrointestinales (0.5%), mialgia (0.1%), y artralgia (0.1%). La más comúnmente reportado reacciones adversas (incidencia ≥ 5%) en la simvastatina ensayos clínicos controlados fueron: infecciones del tracto respiratorio superior (9%), dolor de cabeza (7.4%), dolor abdominal (7.3%), estreñimiento (6.6%) y náuseas (5.4%).

Scandinavian Simvastatin Survival Study

En el 4S que implican 4,444 (rango de edad de 35 a 71 años, el 19% de las mujeres, el 100% de los Caucásicos) tratados con 20 a 40 mg/día de simvastatina (n = 2,221) o placebo (n = 2,223) durante una mediana de 5,4 años, las reacciones adversas notificadas en ≥ 2% de los pacientes y a un ritmo mayor que el placebo se muestran en la TABLA 2.

TABLA 2: Reacciones Adversas notificadas Independientemente de la Causalidad por ≥ 2% de los Pacientes Tratados Con Simvastatina y Mayor Que el Placebo en el estudio 4S
Simvastatina
(N = 2,221)
%
Placebo
(N = 2,223)
%
Cuerpo como un Todo
Edema/hinchazón2.72.3
Dolor Abdominal5.95.8
Trastornos Del Sistema Cardiovascular
La fibrilación auricular5.75.1
Trastornos Del Sistema Digestivo
El estreñimiento2.21.6
La Gastritis4.93.9
Trastornos Endocrinos
La Diabetes mellitus4.23.6
Trastornos Musculoesqueléticos
Mialgia3.73.2
Sistema Nervioso/Psiquiátrico De Los Trastornos
Dolor de cabeza2.52.1
El insomnio43.8
Vértigo4.54.2
Trastornos Del Sistema Respiratorio
La bronquitis6.66.3
La Sinusitis2.31.8
Piel/Piel De La Orejuela Trastornos
Eczema4.53
Trastornos Del Sistema Urogenital
Infección del tracto urinario3.23.1

Heart Protection Study

En el Heart Protection Study (HPS), la participación de 20,536 pacientes (rango de edad de 40 a 80 años, el 25% de las mujeres, el 97% de los Caucásicos, el 3% de otras razas) tratados con simvastatina 40 mg/día (n = 10,269) o placebo (n = 10,267) durante una media de 5 años, sólo reacciones adversas graves y las suspensiones debidas a reacciones adversas fueron registrados. Tasas de discontinuación debido a las reacciones adversas fueron de 4,8% en los pacientes tratados con simvastatina en comparación con el 5,1% en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de miopatía/rabdomiólisis fue < 0.1% en los pacientes tratados con simvastatina.

Otros Estudios Clínicos

En un ensayo clínico en el que 12,064 pacientes con historia de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina (seguimiento medio de 6,7 años), la incidencia de miopatía (definido como inexplicable debilidad muscular o dolor con un suero de creatina quinasa [CK] > 10 veces el límite superior de la normal [LSN]) en pacientes en los 80 mg/día fue de aproximadamente 0,9% en comparación con el 0.02% de los pacientes en 20 mg/día. La incidencia de rabdomiólisis (definido como la miopatía con un CK > 40 veces el límite superior normal (LSN) en pacientes en los 80 mg/día fue de aproximadamente el 0,4% en comparación con el 0% de los pacientes en 20 mg/día. La incidencia de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, fue mayor durante el primer año y, a continuación, en particular, disminuyó durante los años posteriores de tratamiento. En este ensayo, los pacientes fueron monitorizados cuidadosamente y algunos interacción de medicamentos fueron excluidas.

Otras reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos fueron: diarrea, rash, dispepsia, flatulencia, y astenia.

Las Pruebas De Laboratorio

Marcados aumentos persistentes de las transaminasas hepáticas se han observado [consulte Advertencias y Precauciones (5.2)]. Elevación de la fosfatasa alcalina y gamma-glutamil transpeptidasa, también han sido reportados. Aproximadamente el 5% de los pacientes tuvieron elevaciones en los niveles de CK 3 o más veces el valor normal en una o más ocasiones. Esto fue atribuible a la fracción no cardíaca de CK [consulte Advertencias y Precauciones (5.1)].

Pacientes adolescentes (Edades de 10 a 17 Años)

En una semana 48, estudio controlado en los adolescentes, los niños y niñas que fueron al menos 1 año después de la menarquia, de 10 a 17 años de edad (43.4% de mujeres, el 97,7% de los Caucásicos, El 1,7% de los Hispanos, El 0,6% Multirracial) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (n = 175), tratados con placebo o simvastatina (10 a 40 mg al día), las reacciones adversas más comunes observadas en ambos grupos fueron infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, dolor abdominal y náuseas [consulte Uso en Poblaciones Específicas (8.4) y Estudios Clínicos (14.2)].

6.2 Experiencia Posterior A La Comercialización

Porque el de abajo reacciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Las siguientes reacciones adversas adicionales se han identificado durante el post-aprobatorios uso de la simvastatina: prurito, alopecia, una variedad de cambios en la piel (por ejemplo, los nódulos, la decoloración, la sequedad de la piel, membranas mucosas, cambios en el cabello/uñas), mareos, calambres musculares, mialgia, pancreatitis, parestesia, neuropatía periférica, vómitos, anemia, disfunción eréctil, enfermedad pulmonar intersticial, rabdomiólisis, hepatitis/ictericia, fatales y no fatales insuficiencia hepática, y la depresión.

Ha habido reportes raros de la inmunidad mediada por la miopatía necrotizante asociada con el uso de estatinas [ver Advertencias y Precauciones(5.1)].

Un aparente síndrome de hipersensibilidad raramente se ha informado que ha incluido algunas de las siguientes características: anafilaxia, angioedema, lupus eritemato-como el síndrome de down, la polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivos, aumento de la VSG, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, enrojecimiento, malestar general, disnea, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson.

There have been rare postmarketing reports of cognitive impairment (e.g., memory loss, forgetfulness, amnesia, memory impairment, confusion) associated with statin use. These cognitive issues have been reported for all statins. The reports are generally nonserious, and reversible upon statin discontinuation, with variable times to symptom onset (1 day to years) and symptom resolution (median of 3 weeks).

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

7.1 Fuertes Inhibidores del CYP3A4, Ciclosporina o Danazol

Fuertes inhibidores del CYP3A4: la Simvastatina, al igual que varios otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es un sustrato de CYP3A4. La simvastatina es metabolizada por el CYP3A4, pero no tiene actividad inhibidora de CYP3A4

Elevación de los niveles plasmáticos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa actividad inhibitoria aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis, especialmente con dosis más altas de simvastatina. [Consulte Advertencias y Precauciones (5.1) y Farmacología Clínica (12.3).]El uso concomitante de medicamentos etiquetados como tener un fuerte efecto inhibidor de la CYP3A4, está contraindicado [consulte Contraindicaciones (4)].Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, el tratamiento con simvastatina debe suspenderse durante el curso del tratamiento.

La ciclosporina o Danazol: El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina o danazol. Por lo tanto, el uso concomitante de estos fármacos está contraindicado. [Ver Contraindicaciones(4) ,Advertencias y Precuations(5.1), y Farmacología Clínica(12.3)].

7.2 Fármacos Reductores De Lípidos Que Pueden Causar Miopatía Cuando Se Administran Solos

Gemfibrozil: Contraindicado con simvastatina [ver Contraindicaciones (4 ) y Advertencias y Precauciones (5.1)].

Otros fibratos: se debe tener Precaución cuando se prescriba con simvastatina [consulte Advertencias y Precauciones (5.1 )].

7.3 Amiodarona, Dronedarona, Ranolazina, o Bloqueadores de Canales de Calcio

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración concomitante de amiodarona, dronedarona, ranolazina, o bloqueadores de canales de calcio como el verapamilo, diltiazem o amlodipino [consulte Dosificación y Administración (2.3 ) y Advertencias y Precauciones (5.1 ), y Tabla 3 en Farmacología Clínica12.3)].

7.4 Niacina

Los casos de miopatía/rabdomiólisis se han observado con simvastatina se coadministra con los lípidos de la modificación de la dosis (≥ 1 g/día) de niacina) de niacina productos que lo contengan. En particular, se debe tener precaución al tratar a pacientes Chinos con simvastatina a dosis superiores a 20 mg/día se coadministra con los lípidos de la modificación de las dosis de niacina productos que lo contengan. Debido a que el riesgo de miopatía relacionada con la dosis, Chino pacientes no deben recibir 80 mg de simvastatina se coadministra con los lípidos de la modificación de las dosis de niacina productos que contienen [consulte Advertencias y Precauciones (5.1 ) y Farmacología Clínica (12.3 )].

7.5 Digoxina

En un estudio, la administración concomitante de digoxina con simvastatina se tradujo en una ligera elevación en las concentraciones de digoxina en plasma. Los pacientes que toman digoxina debe ser supervisado adecuadamente cuando se inician en la simvastatina [véase Farmacología Clínica (12.3 )].

7.6 Reciben Anticoagulantes Cumarínicos

En dos estudios clínicos, uno en voluntarios normales y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, simvastatina 20 a 40 mg/día modestamente potenció el efecto de que reciben anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, reportado como Cociente Internacional Normalizado (INR), aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 y 2,6 a 3,4 en el voluntariado y estudios de pacientes, respectivamente. Con otras estatinas, evidencia clínica de sangrado y/o aumento del tiempo de protrombina se ha reportado en algunos pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos de forma concomitante. En tales pacientes, el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de comenzar la simvastatina y con la frecuencia suficiente durante el inicio de la terapia para asegurarse de que ninguna alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez estable el tiempo de protrombina se ha documentado, la protrombina veces puede ser controlado a intervalos generalmente se recomienda para pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de simvastatina es modificado o suspendido, el mismo procedimiento debe ser repetido. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

7.7 Colchicine

Los casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, han sido reportados con simvastatina se coadministra con colchicina, y debe tenerse precaución cuando se prescriba simvastatina con colchicina.

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

Efectos Teratogénicos

Embarazo Categoría X

[ Ver Contraindicaciones(4)].

La simvastatina está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Los hipolipemiantes ofrecen ningún beneficio durante el embarazo, debido a que el colesterol y el colesterol derivados son necesarios para el desarrollo normal del feto. La aterosclerosis es un proceso crónico, y la interrupción de los fármacos reductores de lípidos durante el embarazo debe tener poco impacto en los resultados a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria de la terapia. No existen adecuados y bien controlados los estudios de uso con simvastatina durante el embarazo. Estudios de reproducción en animales de simvastatin en ratas y conejos no mostraron ninguna evidencia de teratogenicidad. Las concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos aumentan durante el embarazo normal, y el colesterol o colesterol derivados son esenciales para el desarrollo fetal. Debido a que las estatinas disminuyen la síntesis de colesterol y, posiblemente, la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, la simvastatina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si la simvastatina se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Hay informes aislados de anomalías congénitas siguiente exposición intrauterina a las estatinas. En una revisión2de aproximadamente 100 embarazos seguidos prospectivamente en las mujeres expuestas a simvastatina o a otro relacionado estructuralmente con la estatina, la incidencia de anomalías congénitas, abortos espontáneos y muertes fetales/mortinatos no exceden las expectativas de la población en general. Sin embargo, el estudio sólo fue capaz de excluir de 3 a 4 veces mayor riesgo de anomalías congénitas sobre la tasa de fondo. En el 89% de estos casos, el tratamiento farmacológico fue iniciado antes de la gestación y se suspendió durante el primer trimestre cuando el embarazo fue identificado.

  •  2Manson, J.M., Freyssinges, C., Ducrocq, M.B., Stephenson, W.P., Postmarketing
  •  La vigilancia de la Lovastatina y la Simvastatina, la Exposición Durante el Embarazo, Reproductiva
  •  Toxicología, 10(6):439-446, 1996.

Simvastatina no fue teratogénico en ratas o conejos a dosis (25, 10 mg/kg/día, respectivamente) que resultó en 3 veces la exposición humana a base de mg/m2el área de superficie. Sin embargo, en estudios con otro estructuralmente relacionado con estatinas, se observaron malformaciones esqueléticas en ratas y ratones.

Las mujeres en edad fértil, que requieren tratamiento con simvastatina para un trastorno de lípidos, se le debe aconsejar que utilice un método anticonceptivo eficaz. Para las mujeres que tratan de concebir, la interrupción de la simvastatina debe ser considerado. Si se produce el embarazo, simvastatina debe suspenderse de inmediato.

8.3 Madres Lactantes

No se sabe si la simvastatina se excreta en la leche humana. Debido a que una pequeña cantidad de otro fármaco de esta clase se excreta en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que toman simvastatina no debe amamantar a sus bebés. Una decisión debe ser tomada si discontinuar la lactancia o discontinuar la droga, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre [consulte Contraindicaciones (4)].

8.4 Uso Pediátrico

La seguridad y eficacia de simvastatina en pacientes de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica ha sido evaluada en un ensayo clínico controlado en los adolescentes, los niños y niñas que fueron al menos 1 año después de la menarquia. Los pacientes tratados con simvastatina tenido una reacción adversa perfil similar al de los pacientes tratados con placebo. Dosis mayores de 40 mg no se han estudiado en esta población. En este estudio controlado limitado, no hubo ningún efecto significativo sobre el crecimiento o la maduración sexual en los adolescentes, los niños o niñas, o en la duración del ciclo menstrual en las niñas [consulte Dosificación y Administración (2.5), Las Reacciones Adversas (6.1) y Estudios Clínicos (14.2)]. Las adolescentes deben ser informados sobre los métodos anticonceptivos apropiados, mientras que en el tratamiento con simvastatina [consulte Contraindicaciones (4) y Uso en Poblaciones Específicas (8.1)]. Simvastatina no ha sido estudiado en pacientes menores de 10 años de edad, ni en niñas premenárquicas.

8.5 Uso Geriátrico

De la 2,423 los pacientes que recibieron simvastatina en la Fase III de los estudios clínicos y la 10,269 pacientes en el Corazón de Protección de Estudio que recibieron simvastatina, 363 (15%) y 5,366 (52%), respectivamente, tenían ≥ 65 años de edad. En el HPS, 615 (6%) tenían ≥ 75 años de edad. No hay diferencias globales en la seguridad o eficacia fueron observadas entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otros informes de la experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes, pero una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada no se puede descartar. Desde la edad avanzada (≥ 65 años) es un factor predisponente para la miopatía, la simvastatina se debe prescribir con precaución en los ancianos [consulte Farmacología Clínica (12.3)].

Un estudio farmacocinético con simvastatina mostró el nivel plasmático promedio de la estatina de la actividad será de aproximadamente el 45% mayor en pacientes mayores de entre 70 a 78 años de edad, en comparación con pacientes de entre 18 a 30 años de edad. En el estudio 4S, 1,021 (23%) de 4,444 pacientes tenían 65 años o más. La eficacia reductora de lípidos fue al menos tan grande en pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes más jóvenes, y simvastatina redujo significativamente la mortalidad total y la mortalidad por enfermedad coronaria en pacientes de edad avanzada con antecedentes de enfermedad coronaria. En el HPS, el 52% de los pacientes eran de edad avanzada (4,891 pacientes de 65 a 69 años de edad y 5,806 pacientes de 70 o más años de edad). Las reducciones del riesgo relativo de enfermedad coronaria muerte, IM no fatal, coronaria y no coronaria procedimientos de revascularización, y accidente cerebrovascular fueron similares en edad y en los pacientes más jóvenes [ver Estudios Clínicos (14.1)]. En el HPS, entre 32,145 pacientes que entran en el activo de ejecución en el período, hubo 2 casos de miopatía/rabdomiólisis

Debido a la edad avanzada (≥ 65 años) es un factor predisponente para la miopatía, incluyendo rabdomiólisis, simvastatina debe ser prescritos con precaución en los ancianos. En un ensayo clínico de los pacientes tratados con simvastatina 80 mg/día, en pacientes ≥ 65 años de edad tuvieron un aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, en comparación con los pacientes < De 65 años de edad [consulte Advertencias y Precauciones (5.1) y Farmacología Clínica (12.3)].

8.6 Insuficiencia Renal

Debe tenerse precaución cuando se simvastatina se administra a pacientes con insuficiencia renal grave [consulte Dosificación y Administración (2.6)].

8.7 Insuficiencia Hepática

La simvastatina está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa que puede incluir elevaciones persistentes inexplicadas en la transaminasa hepática, niveles [ver Contraindicaciones (4) y Advertencias y Precauciones (5.2)].

10 SOBREDOSIS

Letalidad significativa se observó en los ratones después de una dosis oral única de 9 g/m2. No hay evidencia de mortalidad se observó en las ratas o perros tratados con dosis de 30 y 100 g/m2, respectivamente. Ningún diagnóstico específico se observaron signos de los roedores. A estas dosis los únicos signos observados en los perros fueron los vómitos y heces mucoides.

Unos pocos casos de sobredosis con simvastatina se han reportado

11 DESCRIPCIÓN

La simvastatina, la USP es un agente hipolipemiante que es derivado sintéticamente a partir de un producto de fermentación de Aspergillus terreus.After oral ingestion, simvastatin, USP, which is an inactive lactone, is hydrolyzed to the corresponding β-hydroxyacid form. This is an inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase. This enzyme catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate, which is an early and rate-limiting step in the biosynthesis of cholesterol.

La simvastatina, la USP es ácido butanoico, 2,2-dimetil-,1,2,3,7,8,8 a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il) etil]-1-naftalenil éster, [1S-[1a,3α,7β,8β(2S*,4S*),-8aß]]. Su fórmula estructural es:

C25H38O5M. W. 418.57

La simvastatina, la USP es un blanco, no higroscópico, polvo cristalino que es prácticamente insoluble en agua y muy soluble en cloroformo, metanol y etanol.

Simvastatina tablets USP para administración oral contiene 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg de simvastatina, USP y los siguientes ingredientes inactivos: el ácido ascórbico, butilhidroxianisol, ácido cítrico monohidrato, hipromelosa, óxido de hierro rojo, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, glicol de polietileno, almidón pregelatinizado, dióxido de titanio y triacetina. Además, la dosis de 5 mg, 10 mg, 20 mg y 80 mg contiene: óxido de hierro amarillo

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de Acción

La simvastatina es un profármaco y es hidrolizado a su activo β-hidroxiácido forma, la simvastatina ácido, después de la administración. La simvastatina es un inhibidor específico de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima a (HMG-CoA) reductasa, la enzima que cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, un temprano y paso limitante en la ruta de la biosíntesis de colesterol. Además, la simvastatina reduce el COLESTEROL y los triglicéridos y aumenta el HDL-C.

12.2 Farmacodinámica

Estudios epidemiológicos han demostrado que los niveles elevados de C total, LDL-C, así como la disminución de los niveles de C-HDL se asocian con el desarrollo de la aterosclerosis y riesgo cardiovascular. La reducción de LDL-C disminuye este riesgo. Sin embargo, el efecto independiente de la elevación de HDL-C o de la reducción de TG en el riesgo de enfermedad y la morbilidad y mortalidad cardiovascular no ha sido determinada.

12.3 Farmacocinética

La simvastatina es una lactona que se hidroliza fácilmente en vivoen el correspondiente β-hidroxiácido, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La inhibición de la HMG-CoA reductasa es la base para un ensayo en estudios farmacocinéticos de la beta-hidroxiácido metabolitos (inhibidores activos) y, después de la hidrólisis básica, active plus latente de la angiotensina (inhibidores totales) en el plasma después de la administración de simvastatina.

Después de una dosis oral de 14C-etiquetados de simvastatin en el hombre, el 13% de la dosis se excreta en la orina y el 60% en las heces. Las concentraciones plasmáticas de la radiactividad total (simvastatina más de 14C-metabolitos) alcanzó su punto máximo a las 4 horas y se redujo rápidamente a aproximadamente el 10% del pico máximo de 12 horas después de la dosis. Desde la simvastatina se somete a extracción extensa de primer paso en el hígado, la disponibilidad de la droga a la circulación general es baja (< 5%).

Tanto la simvastatina y su metabolito β-hidroxiácido son muy atado (aproximadamente 95%) a las proteínas del plasma humano. Estudios con ratas indican que cuando radiomarcado se administró la simvastatina, la simvastatina derivados de la radiactividad cruzó la barrera sangre-cerebro.

Los principales metabolitos activos de la simvastatina presentes en el plasma humano son la beta-hidroxiácido de simvastatina y sus 6-hidroxi, 6-hidroximetil, y 6-exomethylene derivados. Las concentraciones pico en plasma de activos y el total de los inhibidores se han alcanzado dentro de la 1.3 a 2.4 horas después de la dosis. Mientras el rango de dosificación recomendado es de 5 a 40 mg/día, no hubo considerable desviación de la linealidad de la AUC de los inhibidores de la circulación general con un aumento de la dosis hasta un máximo de 120 mg. Relación con el estado de ayuno, el perfil plasmático de los inhibidores no se ven afectados cuando simvastatina fue administrada inmediatamente antes de una Asociación Americana del Corazón recomienda comida baja en grasa.

En un estudio con 16 pacientes mayores de entre 70 y 78 años de edad, que recibieron simvastatina 40 mg/día, la media de los niveles plasmáticos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa de la actividad inhibitoria de aumento de aproximadamente un 45% en comparación con los 18 pacientes de entre 18 a 30 años de edad. Estudio clínico de experiencia en el anciano (n = 1522), sugiere que no se observaron diferencias generales en la seguridad entre los pacientes ancianos y jóvenes [consulte Uso en Poblaciones Específicas (8.5)].

Estudios cinéticos con otra estatina, tener una ruta principal de eliminación similar, han sugerido que para un determinado nivel de dosis mayor exposición sistémica puede ser alcanzada en los pacientes con insuficiencia renal grave (como medido por aclaramiento de creatinina).

Aunque el mecanismo no está completamente entendido, ciclosporina ha mostrado un aumento en el AUC de las estatinas. El aumento en el AUC de simvastatina ácida es presumiblemente debido, en parte, a la inhibición de CYP3A4.

El riesgo de miopatía aumenta con altos niveles de inhibidores de la HMG-CoA reductasa actividad inhibitoria en el plasma. Los inhibidores de la CYP3A4 pueden aumentar los niveles plasmáticos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa actividad inhibitoria y aumentar el riesgo de miopatía [consulte Advertencias y Precauciones (5.1) e Interacciones de la Droga (7.1)].

TABLA 3: Efecto de los Medicamentos Coadministrados o Jugo de Toronja en Simvastatin la Exposición Sistémica
Se coadministra de Drogas o Jugo de ToronjaLa dosificación de la Coadministración de Medicamentos o Jugo de ToronjaLa dosis de SimvastatinaMedia Geométrica (Relación Entre El Resultados basados en un análisis químico a excepción de resultados con propranolol como se indica. con/sin coadministra de drogas) Ningún Efecto = 1
 AUCCmax
Contraindicado con simvastatina[consulte Contraindicaciones (4) y Advertencias y Precauciones (5.1)]
Telitromicina Los resultados podrían ser representante de los siguientes inhibidores del CYP3A4: ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa, y nefazodona.200 mg QD durante 4 días80 mgsimvastatina ácida Simvastatina ácida se refiere a la beta-hidroxiácido de la simvastatina. 1215
simvastatina8.95.3
Nelfinavir Los resultados podrían ser representante de los siguientes inhibidores del CYP3A4: ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa, y nefazodona.1250 mg BID durante 14 días20 mg QD durante 28 díassimvastatina ácida Simvastatina ácida se refiere a la beta-hidroxiácido de la simvastatina.
simvastatina66.2
Itraconazol Los resultados podrían ser representante de los siguientes inhibidores del CYP3A4: ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa, y nefazodona. 200 mg QD durante 4 días80 mgsimvastatina ácida Simvastatina ácida se refiere a la beta-hidroxiácido de la simvastatina. 13.1
simvastatina13.1
Posaconazol100 mg (suspensión oral) QD durante 13 días40 mgsimvastatina ácida7.39.2
simvastatina10.39.4
200 mg (suspensión oral) QD durante 13 días40 mgsimvastatina ácida8.59.5
simvastatina10.611.4
Gemfibrozil600 mg BID por 3 días40 mgsimvastatina ácida2.852.18
simvastatina1.350.91
Evitar el jugo de toronja con simvastatina[consulte Advertencias y Precauciones (5.1)]
El Jugo De Toronja El efecto de cantidades de jugo de toronja, entre los que se utilizan en estos dos estudios farmacocinéticos de simvastatina no ha sido estudiado. (dosis alta)200 mL de doble fuerza TID Doble fuerza: una lata de congelado concentrado diluido con una lata de agua. El jugo de toronja fue administrada tres veces por 2 días, y 200 mL juntos con una sola dosis de simvastatina y 30 y 90 minutos después de una sola dosis de simvastatina en el Día 3.60 mg dosis únicasimvastatina ácida7
simvastatina16
El Jugo De Toronja El efecto de cantidades de jugo de toronja, entre los que se utilizan en estos dos estudios farmacocinéticos de simvastatina no ha sido estudiado. (dosis baja)8 onzas (alrededor de 237 mL) de una sola fuerza Una sola fuerza: una lata de congelado concentrado diluido con 3 latas de agua. El jugo de toronja fue administrado con el desayuno por 3 días, y se administró la simvastatina en la noche en el Día 3. 20 mg de dosis únicasimvastatina ácida1.3
simvastatina1.9
Evite tomar con > 10 mg de simvastatina, basado en la clínica y/o experiencia posterior a la comercialización [ver Advertencias y Precauciones (5.1)]
Verapamil SR240 mg una vez al día los Días 1 a 7, a continuación, 240 mg BID en los Días 8 a 1080 mg en el Día 10simvastatina ácida2.32.4
simvastatina2.52.1
Diltiazem120 mg BID para 10 días80 mg en el Día 10simvastatina ácida2.692.69
simvastatina3.12.88
Diltiazem120 mg BID durante 14 días20 mg en el Día 14simvastatina4.63.6
Dronedarona400 mg BID durante 14 días40 mg QD durante 14 días

Simvastatina ácido de simvastatina

1.96

3.9

2.14

3.75
Evite tomar con > 20 mg de simvastatina, basado en la clínica y/o experiencia posterior a la comercialización [ver Advertencias y Precauciones (5.1)]simvastatina 3.102.88
La amiodarona400 mg QD por 3 días40 mg en el Día 3simvastatina ácida1.751.72
simvastatina1.761.79
Amlodipine10 mg QD x 10 días80 mg en el Día 10simvastatina ácida1.581.56
simvastatina1.771.47
Ranolazine SR1000 mg BID por 7 días80 mg en el Día 1 y el Día 6 a 9simvastatina ácida2.262.28
simvastatina1.861.75
No se requieren ajustes de dosis para los siguientes:
Fenofibrate160 mg QD X 14 días80 mg QD en los Días de 8 a 14simvastatina ácida0.640.89
simvastatina0.890.83
La niacina de liberación prolongada Debido a que los pacientes Chinos tengan un mayor riesgo de miopatía con simvastatina se coadministra con los lípidos de la modificación de la dosis (≥ 1 g/día niacina) de niacina productos que lo contengan, y el riesgo está relacionado con la dosis, Chino pacientes no deben recibir 80 mg de simvastatina se coadministra con los lípidos de la modificación de las dosis de niacina productos que contienen [consulte Advertencias y Precauciones (5.1) e Interacciones de la Droga (7.4)].2 g dosis única20 mg de dosis únicasimvastatina ácida1.61.84
simvastatina1.41.08
Propranolol80 mg dosis única80 mg dosis únicatotal inhibidor de la0.79↓ de 33.6 a 21.1 ng•eq/mL
activo inhibidor de la0.79↓ de 7 a 4.7 ng•eq/mL

En un estudio de 12 voluntarios sanos, la simvastatina en el 80 mg de dosis no tuvo ningún efecto sobre el metabolismo de la sonda de la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) sustratos de midazolam y la eritromicina. Esto indica que la simvastatina no es un inhibidor del CYP3A4 y, por lo tanto, no se espera que afecte los niveles plasmáticos de otros fármacos metabolizados por el CYP3A4.

La administración concomitante de simvastatina (40 mg una vez al día durante 10 días) resultó en un aumento en el máximo de la media de los niveles de cardioactivos digoxina (administrado como una sola 0,4 mg de dosis en el día 10) por aproximadamente 0,3 ng/mL.

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

En una de las 72 semana estudio de carcinogénesis, los ratones se les administró dosis diarias de simvastatina de 25, 100 y 400 mg/kg de peso corporal, lo que resultó en la media en plasma de los niveles del fármaco de aproximadamente 1, 4, y 8 veces mayor que la media de los humanos plasmáticos del fármaco, respectivamente (como el total de la actividad inhibitoria de la basada en el AUC) después de un 80 mg por vía oral de dosis. Hígado carcinomas fueron significativamente mayor en altas dosis de hembras y de media y alta dosis de varones con una incidencia máxima de 90% en los machos. La incidencia de adenomas del hígado fue significativamente mayor en los de media y alta dosis de las hembras. Tratamiento de la droga también aumentó significativamente la incidencia de cáncer de pulmón de adenomas en media y alta dosis de machos y hembras. Los Adenomas de la glándula de Harder (una glándula del ojo de los roedores) fueron significativamente mayores en altas dosis de ratones que en los controles. No hay evidencia de un efecto tumorigénico se observó en 25 mg/kg/día.

Por separado, en un 92 la semana estudio de carcinogénesis en ratones a dosis de hasta 25 mg/kg/día, no hay evidencia de un efecto tumorigénico se observó (la media en plasma de los niveles del fármaco fueron: 1 veces mayor que en los humanos que recibieron 80 mg de simvastatina como medido por el AUC).

En un estudio de dos años en ratas a 25 mg/kg/día, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenomas foliculares de la tiroides en ratas hembra expuestas a aproximadamente 11 veces más altos niveles de simvastatina que en humanos que recibieron 80 mg de simvastatina (como medido por el AUC).

Una segunda, de dos años de estudio de carcinogenicidad en ratas con dosis de 50 y 100 mg/kg/día produjo adenomas y carcinomas hepatocelulares (en ratas hembras en ambas dosis y en los machos a 100 mg/kg/día). Adenomas de las células foliculares de la tiroides se incrementaron en los machos y de las hembras en ambas dosis

No se observó evidencia de mutagenicidad en una de mutagenicidad microbiana (Ames) prueba con o sin la rata o el ratón activación metabólica del hígado. Además, no hay evidencia de daño al material genético se observó en un in vitro   alkaline elution assay using rat hepatocytes, a V-79 mammalian cell forward mutation study, an in vitro  aberraciones cromosómicas estudio en células CHO, o una en vivo ensayo de aberración cromosómica en médula ósea de ratón.

Hubo disminución de la fertilidad en ratas macho tratadas con simvastatina durante 34 semanas a 25 mg/kg de peso corporal (4 veces el nivel de exposición máxima en humanos basada en el AUC, en los pacientes que recibieron 80 mg/día) ), degeneración de los túbulos seminíferos (necrosis y pérdida del epitelio de la espermatogénesis) fue observada. En los perros, no estaba relacionada con las drogas atrofia testicular, disminución de la espermatogénesis, espermatocítica de la degeneración y de la formación de células gigantes a 10 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces la exposición humana, basada en el AUC, a 80 mg/día). La importancia clínica de estos hallazgos no está claro.

13.2 Animal Toxicología y/o Farmacología

Toxicidad del SNC

Degeneración del nervio óptico fue visto en perros clínicamente normales tratados con simvastatina durante 14 semanas a 180 mg/kg/día, una dosis que produce la media en plasma de los niveles del fármaco aproximadamente 12 veces mayor que la media en plasma de los niveles de los medicamentos en los seres humanos de tomar 80 mg/día.

Un químicamente similar de los medicamentos en esta clase también se produce degeneración del nervio óptico (degeneración Walleriana de retinogeniculadas fibras) en perros clínicamente normales en una forma dependiente de la dosis, comenzando en 60 mg/kg/día, una dosis que produce la media en plasma de los niveles del fármaco aproximadamente 30 veces mayor que la media plasmática de los niveles de los medicamentos en los seres humanos de tomar la máxima dosis recomendada (según lo medido por el total de la enzima inhibidora de la actividad). Este medicamento también se produce vestíbulo coclear, como la degeneración Walleriana y células ganglionares de la retina cromatólisis en perros tratados durante 14 semanas a 180 mg/kg/día, una dosis que resultó en una media plasmática de la droga nivel similar a la observada con el 60 mg/kg/día dosis.

Lesiones vasculares del CNS, que se caracteriza por hemorragia y edema perivascular, infiltración de células mononucleares de los espacios perivasculares, depósitos perivasculares de fibrina y necrosis de los vasos sanguíneos pequeños se observan en los perros tratados con simvastatina en dosis de 360 mg/kg/día, una dosis que produce la media en plasma de los niveles del fármaco que fueron alrededor de 14 veces superior a la media en plasma de los niveles del fármaco en seres humanos de tomar 80 mg/día. Lesiones vasculares del CNS similares se han observado con otros medicamentos de esta clase.

Hubo cataratas en ratas hembra después de dos años de tratamiento con 50 y 100 mg/kg/día (22 y 25 veces el AUC humano a 80 mg/día, respectivamente) y en perros después de los tres meses a 90 mg/kg/día (19 veces) y a los dos años a 50 mg/kg/día (5 veces).

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 Estudios Clínicos en Adultos

Reducciones en el Riesgo de Mortalidad por enfermedad coronaria y Eventos Cardiovasculares

En el estudio 4S, el efecto de la terapia con simvastatina en la mortalidad total se evaluó en 4,444 pacientes con enfermedad coronaria y basales de colesterol total 212 a 309 mg/dL (5,5 a 8 mmol/L). En este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, los pacientes fueron tratados con la atención estándar, incluyendo dieta, y simvastatina 20 a 40 mg/día (n = 2,221) o placebo (n = 2,223) para una duración media de 5,4 años. Durante el curso del estudio, el tratamiento con simvastatina condujo a la reducción media en total-C, LDL-C y TG de 25%, 35% y 10%, respectivamente, y una media de aumento en el HDL-C de 8%. Simvastatina redujo significativamente el riesgo de mortalidad en un 30% (p = 0,0003, 182 muertes en el grupo de simvastatina vs 256 muertes en el grupo placebo). El riesgo de mortalidad por enfermedad coronaria fue significativamente reducido en un 42% (p = 0.00001, 111 vs 189 muertes). No hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en la mortalidad no cardiovascular. Simvastatina redujo significativamente el riesgo de eventos coronarios mayores (mortalidad por CHD más verificado en hospital y en silencio infarto de miocardio no mortal [MI]) en un 34% (p < 0.00001, 431 vs 622 pacientes con uno o más eventos). El riesgo de tener un hospital verificado de miocardio no fatal se redujo en un 37%. Simvastatina redujo significativamente el riesgo de procedimientos de revascularización del miocardio (cirugía de revascularización coronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea) en un 37% (p < 0.00001, 252 vs 383 pacientes). Simvastatina redujo significativamente el riesgo de accidentes fatales y no fatales de eventos cerebrovasculares (combinado accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios) en un 28% (p = 0.033, 75 vs 102 pacientes). Simvastatina redujo el riesgo de eventos coronarios mayores en una medida similar en todo el rango de total de referencia y los niveles de colesterol LDL. Porque no sólo hubo 53 muertes femeninas, el efecto de la simvastatina sobre la mortalidad en las mujeres no podían ser evaluados adecuadamente. Sin embargo, la simvastatina disminuido significativamente el riesgo de eventos coronarios mayores en un 34% (60 vs 91 mujeres con uno o más eventos). La aleatorización se estratificó por la angina de pecho solo (21% de cada grupo de tratamiento) o un infarto del miocardio previo. Porque no sólo fueron de 57 muertes entre los pacientes con angina de pecho solo en la línea de base, el efecto de la simvastatina sobre la mortalidad en este subgrupo no se pudo evaluar adecuadamente. Sin embargo, las tendencias en la reducción de la mortalidad coronaria, eventos coronarios mayores y los procedimientos de revascularización fueron consistentes entre este grupo y el total de la cohorte de estudio. Además, la simvastatina se tradujo en disminuciones similares en el riesgo relativo de mortalidad total, mortalidad por enfermedad coronaria, y los principales eventos coronarios en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), en comparación con pacientes más jóvenes.

El Heart Protection Study (HPS) fue un grande, multicéntrico, controlado con placebo, doble-ciego, con una duración media de 5 años, llevada a cabo en 20,536 pacientes (10,269 de simvastatina 40 mg y 10,267 en el grupo placebo). Los pacientes fueron asignados a tratamiento con una covariable método adaptativo3que tomó en cuenta la distribución de 10 importantes características basales de los pacientes ya inscritos y al mínimo el desequilibrio de estas características a través de los grupos. Los pacientes tenían una edad media de 64 años (rango de 40 a 80 años), el 97% eran de raza Caucásica y estaban en alto riesgo de presentar un acontecimiento coronario importante pues existe la CHD (65%), diabetes (Tipo 2, el 26%

  •  3R. D. Taves, Minimización: un nuevo método de asignación de los pacientes al tratamiento y control
  •  grupos. Clin. Pharmacol. Ther. 15 (1974), pp 443-453

The HPS results showed that simvastatin 40 mg/day significantly reduced: total and CHD mortality; non­fatal MI, stroke, and revascularization procedures (coronary and non-coronary) (see TABLE 4).

TABLA 4: Resumen de los Resultados del Estudio de la Protección del Corazón
Extremo

Simvastatina

(N = 10,269)

n (%) n = número de pacientes con evento indicado

Placebo

(N = 10,267)

n (%) n = número de pacientes con evento indicado

La Reducción Del Riesgo De

(%) (95% CI) 

p-Valor
Primaria    
La mortalidad1,328 (12.9)1,507 (14.7)13 (de 6 a 19)p = 0,0003
La mortalidad por enfermedad coronaria587 (5.7)707 (6.9)18 (8 de 26)p = 0,0005
Secundaria    
IM no fatal357 (3.5)574 (5.6)38 (30 a 46)p < 0.0001
Accidente cerebrovascular444 (4.3)585 (5.7)25 (de 15 a 34)p < 0.0001
Terciario
Revascularización coronaria513 (5)725 (7.1)30 (22 a 38)p < 0.0001
Periféricos y otros no-revascularización coronaria450 (4.4)532 (5.2)16 (5 de 26)p = 0,006

Dos puntos finales compuestos fueron definidos con el fin de tener suficiente eventos para evaluar el riesgo relativo de las reducciones a través de una gama de características basales (ver Figura 1). Un compuesto de eventos coronarios mayores (MCE) se compone de la mortalidad por enfermedad coronaria y del miocardio no fatal (analizado por el primer evento


Figura 1: Los Efectos del Tratamiento Con Simvastatina en Eventos Vasculares Mayores y de Eventos Coronarios Mayores en el HPS

N = número de pacientes en cada subgrupo. Los triángulos invertidos son punto de las estimaciones del riesgo relativo, con sus ic 95% intervalos de confianza representado como una línea. El área de un triángulo es proporcional a la cantidad de pacientes con MVE o MCE en el subgrupo en relación con el número con el MVE o MCE, respectivamente, en la totalidad de la población de estudio. La vertical de la línea sólida representa un riesgo relativo de uno. La línea vertical discontinua representa la estimación del riesgo relativo en la totalidad de la población de estudio.

Estudios Angiográficos

En el estudio Multicéntrico Anti-placa de Ateroma Estudio, el efecto de la simvastatina sobre la aterosclerosis se evaluó mediante angiografía coronaria cuantitativa en pacientes hipercolesterolémicos con enfermedad coronaria. En este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado estudio, los pacientes fueron tratados con simvastatina 20 mg/día o placebo. Los angiogramas se evaluaron al inicio del estudio, dos y cuatro años. El co-principal del estudio criterios de valoración fueron el cambio medio por paciente en mínimo y medio del diámetro del lumen, lo que indica enfermedad focal y difusa, respectivamente. Simvastatina redujo significativamente la progresión de las lesiones según se mide en el Año 4 angiografía por ambos parámetros, así como por el cambio en el porcentaje del diámetro de la estenosis. Además, la simvastatina redujo significativamente la proporción de pacientes con lesiones nuevas y con nuevas oclusiones totales.

Las modificaciones de los Perfiles de Lípidos

Primaria Hiperlipidemia (Fredrickson tipo IIa y IIb)

Simvastatina ha sido demostrado ser eficaz en la reducción de C total y el LDL-C en heterocigota familiar y no familiar-formas de la hiperlipidemia y en la hiperlipidemia mixta. Máxima a cerca de la respuesta máxima se logra generalmente en el plazo de 4 a 6 semanas y se mantiene durante el tratamiento crónico. Simvastatina consistentemente y de manera significativa disminución total-C, LDL-C, C total/HDL-C y la relación, y LDL-C/HDL-C relación de).

TABLA 5: la Media de la Respuesta en Pacientes Con Hiperlipidemia Primaria y Combinado (Mixto), Hiperlipidemia (Cambio porcentual de la línea De base Después de 6 a 24 Semanas)
TRATAMIENTONC TOTALLDL-CHDL-CTG cambio porcentual en la mediana
InferiorDosisComparativaEstudio medio basal de LDL-C 244 mg/dL y la mediana de la línea de base TG 168 mg/dL
Media (%de Cambio en la Semana 6)
Simvastatina5 mg q.p.m.109-19-2610-12
Simvastatina10 mg q.p.m.110-23-3012-15
Scandinavian Simvastatin Survival Study medio basal de LDL-C 188 mg/dL y la mediana de la línea de base TG 128 mg/dL
Media (%de Cambio en la Semana 6)
Placebo2223-1-10-2
Simvastatina20 mg q.p.m.2221-28-388-19
Superior De La Dosis Estudio Comparativo medio basal de LDL-C 226 mg/dL y la mediana de la línea de base TG 156 mg/dL
Media (%de Cambio Promedio en las Semanas 18 y 24)
Simvastatina40 mg q.p.m.433-31-419-18
Simvastatina80 mg q.p.m. El 21% y el 36% de la mediana de la reducción de los TG en pacientes con TG ≤ 200 mg/dL y TG > 200 mg/dL, respectivamente. Los pacientes con TG > 350 mg/dL fueron excluidos664-36-478-24
Multi-CentroCombinadoHyperlipidemiun Estudio medio basal de LDL-C 156 mg/dL y la mediana de la línea de base TG 391 mg/dL.
Media (%de Cambio en la Semana 6)
Placebo125123-4
Simvastatina40 mg q.p.m.123-25-2913-28
Simvastatina80 mg q.p.m.124-31-3616-33

La hipertrigliceridemia (Fredrickson tipo IV)

Los resultados de un análisis de subgrupos en 74 pacientes con hiperlipidemia tipo IV de un 130 paciente, doble ciego, controlado con placebo, de 3 periodo de estudio cruzado que se presentan en la TABLA 6.

TABLA 6: Seis semanas, los Lípidos, Reduciendo los Efectos de la Simvastatina en la Hiperlipidemia Tipo IV de la Mediana del Cambio porcentual (25thy 75thPercentil) De La Línea De Base La mediana de los valores de referencia (mg/dL) para los pacientes en este estudio fueron: C total = 254, LDL-C = 135, HDL-C = 36, TG = 404, VLDL-C = 83, y no-HDL-C = 215.
TRATAMIENTONC TotalLDL-CHDL-CTGVLDL-CNo-HDL-C
Placebo74

2

(-7, 7)

1

(-8, 14)

3

(-3, 10)

-9

(-25, 13)

-7

(-25, 11)

1

(-9, 8)

Simvastatina 40 mg/día74

-25

(-34, -19)

-28

(-40, -17)

11

( 5, 23)

-29

(-43, -16)

-37

(-54, -23)

-32

(-42, -23)

Simvastatina 80 mg/día74

-32

(-38, -24)

-37

(-46, -26)

15

( 5, 23)

-34

(-45, -18)

-41

(-57, -28)

-38

(-49, -32)

Dysbetalipoproteinemia (Fredrickson tipo III)

The results of a subgroup analysis in 7 patients with type III hyperlipidemia (dysbetalipoproteinemia) (apo E2/2) (VLDL-C/TG > 0.25) from a 130 patient, double-blind, placebo-controlled, 3 period crossover study are presented in TABLE 7.

TABLA 7: Seis semanas, los Lípidos, Reduciendo los Efectos de la Simvastatina en la Hiperlipidemia Tipo III Cambio porcentual en la Mediana (Min, Max) de la línea De base La mediana de los valores de referencia (mg/dL) fueron: total-C = 324, LDL-C = 121, HDL-C = 31, TG = 411, VLDL-C = 170, y no-HDL-C = 291.
TRATAMIENTONC TotalEL COLESTEROL DE LDL, IDLHDL-CTGVLDL-C IDLNo-HDL-C
Placebo7

-8

(-24, 34)

-8

(-27, 23)

-2

(-21, 16)

4

(-22, 90)

-4

(-28, 78)

-8

(-26, -39)

Simvastatina 40 mg/día7

-50

(-66, -39)

-50

(-60, -31)

7

(-8, 23)

-41

(-74, -16)

-58

(-90, -37)

-57

(-72, -44)

Simvastatina 80 mg/día7

-52

(-55, -41)

-51

(-57, -28)

7

(-5, 29)

-38

(-58, 2)

-60

(-72, -39)

-59

(-61, -46)

Hipercolesterolemia Familiar Homocigótica

En un estudio clínico controlado, 12 pacientes de 15 a 39 años de edad con hipercolesterolemia familiar homocigótica recibieron simvastatina 40 mg/día en una sola dosis o en 3 dosis divididas, o 80 mg/día en 3 dosis divididas. En 11 pacientes con reducciones de C-LDL, el promedio de LDL-C de cambios para los 40 y 80 mg de dosis fueron de 14% (rango de 8% a 23%, la mediana de 12%) y 30% (rango de 14% a 46%, mediana de 29%), respectivamente. Un paciente tuvo un aumento de 15% en el LDL-C. Otro paciente con ausencia del receptor LDL-C de la función de un C-LDL reducción del 41% con el 80 mg de dosis.

La Función Endocrina

En estudios clínicos, la simvastatina no perjudicar la reserva adrenal o reducir significativamente la concentración de cortisol plasmático basal. Pequeñas reducciones de la línea de base en plasmática basal de testosterona en los hombres se observó en los estudios clínicos con simvastatina, un efecto también se observó que con otras estatinas y el agente secuestrante de ácidos biliares colestiramina. No hubo efecto en plasma de los niveles de gonadotropina. En un controlado con placebo, de 12 semanas de estudio no hubo efecto significativo de 80 mg de simvastatina en la respuesta de la testosterona plasmática de la hormona gonadotropina coriónica humana. En otra de las 24 semanas del estudio, la simvastatina 20 a 40 mg no tuvo ningún efecto detectable en la espermatogénesis. En el 4S, en el que 4,444 los pacientes fueron asignados al azar a la simvastatina 20 a 40 mg/día o placebo durante una mediana de duración de 5.4 años, la incidencia de la sexual masculino eventos adversos en los dos grupos de tratamiento no fue significativamente diferente. Debido a estos factores, los pequeños cambios en la testosterona plasmática son poco probable que sea clínicamente significativa. Los efectos, si alguno, en el eje pituitario-gonadal en la pre-menopausia las mujeres son desconocidos.

14.2 Estudios Clínicos en Adolescentes

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 175 pacientes (99 adolescentes varones y 76 mujeres posmenárquicas) de 10 a 17 años de edad (edad media de 14,1 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH) fueron asignados al azar a la simvastatina (n = 106) o placebo (n = 67) durante 24 semanas (base de estudio). La inclusión en el estudio requiere de una línea de base de LDL-C entre 160 y 400 mg/dL y al menos uno de los padres con un nivel de LDLC > 189 mg/dL. La dosis de simvastatina (una vez al día por la noche) fue de 10 mg durante las primeras 8 semanas, 20 mg para la segunda de 8 semanas, y 40 mg a partir de entonces. En la 24 semana de extensión, 144 pacientes elegidos para continuar el tratamiento con 40 mg de simvastatina o placebo.

Simvastatina redujo significativamente los niveles plasmáticos de C total, LDL-C y Apo B (véase la TABLA 8). Resultados de la extensión a 48 semanas fueron similares a los observados en el estudio base.

TABLA 8: Efectos de Reducción de Lípidos de la Simvastatina en Pacientes Adolescentes Con Hipercolesterolemia Familiar Heterocigótica (Cambio porcentual respecto al valor Basal)
La dosisDuraciónNC TotalLDL-CHDL-CTG cambio porcentual en la medianaApo B
Placebo24 Semanas67

% De cambio desde el inicio

(95% CI)

1.6

(-2.2, 5.3)

1.1

(-3.4, 5.5)

3.6

(-0.7, 8)

-3.2

(-11.8, 5.4)

-0.5

(-4.7, 3.6)

La media de referencia, mg/dL

(SD)

278.6

(51.8)

211.9

(49)

46.9

(11.9)

90

(50.7)

186.3

(38.1)

Simvastatina24 Semanas106

% De cambio desde el inicio

(95% CI)

-26.5

(-29.6, -23.3)

-36.8

(-40.5, -33)

8.3

(4.6, el 11,9)

-7.9

(-15.8, 0)

-32.4

(-35.9, -29)

La media de referencia, mg/dL

(SD)

270.2

(44)

203.8

(41.5)

47.7

(9)

78.3

(46)

179.9

(33.8)

Después de 24 semanas de tratamiento, la media alcanzada valor LDL-C 124.9 mg/dL (rango: de 64 a 289 mg/dL) en la simvastatina 40 mg de grupo en comparación con 207.8 mg/dL (rango: 128 334 mg/dL) en el grupo placebo.

La seguridad y eficacia de dosis superiores a 40 mg diarios no han sido estudiadas en niños con HeFH. La eficacia a largo plazo del tratamiento con simvastatina en la infancia para reducir la morbilidad y la mortalidad en la edad adulta no ha sido establecida.

16 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

Simvastatina tablets USP se suministran como sigue:

10 mg: la Luz de color rosa, redondos, convexos, comprimidos recubiertos con película, debossed "7153" en una cara y "TV" en el otro lado. Se suministran como sigue:

NDC 51079-454-20 - Unidad de dosis paquetes de ampolla de 100 (10 tarjetas de 10 comprimidos cada uno).

20 mg: Bronceado, redondos, convexos, comprimidos recubiertos con película, debossed "7154" en una cara y "TV" en el otro lado. Se suministran como sigue:

NDC 51079-455-20 - Unidad de dosis paquetes de ampolla de 100 (10 tarjetas de 10 comprimidos cada uno).

40 mg: Rojo, redondo, convexo, comprimidos recubiertos con película, debossed "7155" en una cara y "TV" en el otro lado. Se suministran como sigue:

NDC 51079-456-20 - Unidad de dosis paquetes de ampolla de 100 (10 tarjetas de 10 comprimidos cada uno).

Almacenamiento
Almacenar a una temperatura de 20° C a 25°C (68 a 77° F). [Ver USP Temperatura ambiente Controlada.]

17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA PACIENTES

Los pacientes deben ser advertidos para que se adhieran a sus National cholesterol Education Program (NCEP)-se recomienda la dieta, un programa de ejercicio regular, y las pruebas periódicas de un ayuno panel de lípidos.

Los pacientes deben ser advertidos acerca de las sustancias que no se deben tomar concomitantemente con simvastatina [consulte Contraindicaciones (4) y Advertencias y Precauciones (5.1)]. Los pacientes también deben saber informar a otros profesionales de la salud de la prescripción de un medicamento nuevo o aumentar la dosis de un medicamento que está tomando tabletas de simvastatina.

17.1 Dolor Muscular

Todos los pacientes que inicien tratamiento con simvastatina comprimidos deben ser advertidos del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, y de informar sin demora cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad, o debilidad, particularmente si se acompaña de malestar o fiebre, o si estos músculos signos o los síntomas persisten después de suspender tabletas de simvastatina. Los pacientes que utilizan el 80 mg de dosis deben ser informados de que el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con el uso de la 80 mg de dosis.El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, que se producen con el uso de tabletas de simvastatina aumenta cuando se toman ciertos tipos de medicación o consumo de jugo de toronja. Los pacientes deben discutir todos los medicamentos, tanto recetados y sin receta, con su profesional de la salud.

17.2 De Las Enzimas Hepáticas

It is recommended that liver function tests be performed before the initiation of simvastatin tablets, and thereafter when clinically indicated. All patients treated with simvastatin tablets should be advised to report promptly any symptoms that may indicate liver injury, including fatigue, anorexia, right upper abdominal discomfort, dark urine or jaundice.

17.3 el Embarazo

Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para que use un método efectivo de control de la natalidad para prevenir el embarazo mientras que el uso de tabletas de simvastatina. Discutir el futuro de embarazo planes con sus pacientes, y discutir cuando deje de tomar simvastatina tabletas si ellos están tratando de concebir. Los pacientes deben ser advertidos de que si se quedan embarazadas deben dejar de tomar tabletas de simvastatina y llame a su profesional de la salud.

17.4 de la Lactancia materna

Las mujeres que están amamantando no deben usar tabletas de simvastatina. Los pacientes que tienen un trastorno de lípidos y las que están amamantando deben ser advertidos para discutir las opciones con su profesional de la salud.

Fabricado en la República checa por:
Teva checa las Industrias, s.r.o.
Opava-Komarov, República Checa

Fabricado por:
Teva Pharmaceuticals USA
Sellersville, PA 18960

Distribuido por:
Mylan Institucional Inc.
Rockford, IL 61103 U. S. A.

S-11463
2/13

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 10 mg

NDC 51079-454-20

SIMVASTATINA
TABLETAS, USP
10 mg

100 Tabletas (10 x 10)

Cada comprimido contiene 10 mg de simvastatina.

Dosis Habitual:Ver que acompaña a la
la prescripción de la información.

Almacenar a una temperatura de 20° C a 25°C (68 a 77° F). [Ver
USP Temperatura ambiente Controlada.]

Fabricado en la República checa por:
Teva checa las Industrias, s.r.o.
Opava-Komarov, República Checa

Fabricado por:
Teva Pharmaceuticals USA
Sellersville, PA 18960

Sólo Rx

S-11464

Empaquetado y Distribuido por:

UDL LABORATORIES, INC.

ROCKFORD, IL 61103

Esta unidad de dosis paquete no es a prueba de niños.

Exclusivamente para uso institucional.

Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Este contenedor proporciona luz-resistencia.

Ver ventana de número de lote y fecha de caducidad.

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 20 mg

NDC 51079-455-20

SIMVASTATINA
TABLETAS, USP
20 mg

100 Tabletas (10 x 10)

Cada comprimido contiene 20 mg de simvastatina.

Dosis Habitual:Ver que acompaña a la
la prescripción de la información.

Almacenar a una temperatura de 20° C a 25°C (68 a 77° F). [Ver
USP Temperatura ambiente Controlada.]

Fabricado en la República checa por:
Teva checa las Industrias, s.r.o.
Opava-Komarov, República Checa

Fabricado por:
Teva Pharmaceuticals USA
Sellersville, PA 18960

Sólo Rx

S-11465

Empaquetado y Distribuido por:

UDL LABORATORIES, INC.

ROCKFORD, IL 61103

Esta unidad de dosis paquete no es a prueba de niños.

Exclusivamente para uso institucional.

Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Este contenedor proporciona luz-resistencia.

Ver ventana de número de lote y fecha de caducidad.

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 40 mg

NDC 51079-456-20

SIMVASTATINA
TABLETAS, USP
40 mg

100 Tabletas (10 x 10)

Cada comprimido contiene 40 mg de simvastatina.

Dosis Habitual:Ver que acompaña a la
la prescripción de la información.

Almacenar a una temperatura de 20° C a 25°C (68 a 77° F). [Ver
USP Temperatura ambiente Controlada.]

Fabricado en la República checa por:
Teva checa las Industrias, s.r.o.
Opava-Komarov, República Checa

Fabricado por:
Teva Pharmaceuticals USA
Sellersville, PA 18960

Sólo Rx

S-11466

Empaquetado y Distribuido por:

UDL LABORATORIES, INC.

ROCKFORD, IL 61103

Esta unidad de dosis paquete no es a prueba de niños.

Exclusivamente para uso institucional.

Mantener este y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Este contenedor proporciona luz-resistencia.

Ver ventana de número de lote y fecha de caducidad.

Simvastatina

Simvastatina TABLETAS, RECUBIERTOS con PELÍCULA

Información Del Producto

Tipo De ProductoHumanos de la droga de la prescripción de la etiquetaCódigo Del Artículo (Fuente)NDC:51079-454
La vía de AdministraciónORALDEA Horario

Ingrediente Activo/Activo De La Fracción

Nombre Del IngredienteBase de la FuerzaLa fuerza
SIMVASTATINASIMVASTATINA10 mg

Ingredientes Inactivos

Nombre Del IngredienteLa fuerza
EL ÁCIDO ASCÓRBICO
BUTILHIDROXIANISOL
EL ÁCIDO CÍTRICO MONOHIDRATO
HIPROMELOSA 2910 (6 MPA.S)
óxido férrico rojo
lactosa monohidrato
ESTEARATO DE MAGNESIO
la celulosa, microcristalina
POLYETHYLENE GLYCOL 3350
ALMIDÓN DE MAÍZ
dióxido de titanio
triacetina
ÓXIDO FÉRRICO AMARILLO

Características Del Producto

ColorTamañoImpresión De Código DeForma
ROSA (color rosa claro)6 mm7153RONDA

Embalaje

#Código Del ArtículoDescripción Del PaqueteLa Comercialización De La Fecha De InicioLa Comercialización De La Fecha Final
1NDC:51079-454-011 en 1 BLISTER PACK
2NDC:51079-454-20100 en 1 CAJA, UNIDAD de DOSIS

Información De Marketing

Marketing CategoríaNúmero de la solicitud o de la Monografía de CitaciónLa Comercialización De La Fecha De InicioLa Comercialización De La Fecha Final
ANDAANDA0760522013-04-04


Simvastatina

Simvastatina TABLETAS, RECUBIERTOS con PELÍCULA

Información Del Producto

Tipo De ProductoHumanos de la droga de la prescripción de la etiquetaCódigo Del Artículo (Fuente)NDC:51079-455
La vía de AdministraciónORALDEA Horario

Ingrediente Activo/Activo De La Fracción

Nombre Del IngredienteBase de la FuerzaLa fuerza
SIMVASTATINASIMVASTATINA20 mg

Ingredientes Inactivos

Nombre Del IngredienteLa fuerza
EL ÁCIDO ASCÓRBICO
BUTILHIDROXIANISOL
EL ÁCIDO CÍTRICO MONOHIDRATO
HIPROMELOSA 2910 (6 MPA.S)
óxido férrico rojo
lactosa monohidrato
ESTEARATO DE MAGNESIO
la celulosa, microcristalina
POLYETHYLENE GLYCOL 3350
ALMIDÓN DE MAÍZ
dióxido de titanio
triacetina
ÓXIDO FÉRRICO AMARILLO

Características Del Producto

ColorTamañoImpresión De Código DeForma
BROWN (marrón claro)8 mm7154RONDA

Embalaje

#Código Del ArtículoDescripción Del PaqueteLa Comercialización De La Fecha De InicioLa Comercialización De La Fecha Final
1NDC:51079-455-011 en 1 BLISTER PACK
2NDC:51079-455-20100 en 1 CAJA, UNIDAD de DOSIS

Información De Marketing

Marketing CategoríaNúmero de la solicitud o de la Monografía de CitaciónLa Comercialización De La Fecha De InicioLa Comercialización De La Fecha Final
ANDAANDA0760522013-04-04


Simvastatina

Simvastatina TABLETAS, RECUBIERTOS con PELÍCULA

Información Del Producto

Tipo De ProductoHumanos de la droga de la prescripción de la etiquetaCódigo Del Artículo (Fuente)NDC:51079-456
La vía de AdministraciónORALDEA Horario

Ingrediente Activo/Activo De La Fracción

Nombre Del IngredienteBase de la FuerzaLa fuerza
SIMVASTATINASIMVASTATINA40 mg

Ingredientes Inactivos

Nombre Del IngredienteLa fuerza
EL ÁCIDO ASCÓRBICO
BUTILHIDROXIANISOL
EL ÁCIDO CÍTRICO MONOHIDRATO
HIPROMELOSA 2910 (6 MPA.S)
óxido férrico rojo
lactosa monohidrato
ESTEARATO DE MAGNESIO
la celulosa, microcristalina
POLYETHYLENE GLYCOL 3350
ALMIDÓN DE MAÍZ
dióxido de titanio
triacetina

Características Del Producto

ColorTamañoImpresión De Código DeForma
ROJO10 mm7155RONDA

Embalaje

#Código Del ArtículoDescripción Del PaqueteLa Comercialización De La Fecha De InicioLa Comercialización De La Fecha Final
1NDC:51079-456-011 en 1 BLISTER PACK
2NDC:51079-456-20100 en 1 CAJA, UNIDAD de DOSIS

Información De Marketing

Marketing CategoríaNúmero de la solicitud o de la Monografía de CitaciónLa Comercialización De La Fecha De InicioLa Comercialización De La Fecha Final
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Asegúrese de consultar a su médico antes de tomar cualquier medicamento!